ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

Original Article

Study of Progressive Swimming Training along with Curcumin on Angiogenesis Markers in Lung Tissue in Mice Exposed to Benzo[A]Pyrene
Mojtaba Eskandari1  , Mehrzad Moghadasi1  , Sheida Azarnushan2  
1 Department of Sport Sciences, Shi.C., Islamic Azad University, Shiraz, Iran
2 Department of Sport Sciences, Zand Higher Education Institute, Shiraz, Iran

 Corresponding author:
Department of Sport Sciences, Shi.C., Islamic Azad University, Shiraz, Iran

Email: mehrzad.moghadasi@iau.ac.ir
Tel:+98 71-36412715
Postal Code: 774731-71987

Received: December 03, 2025
Revised: May 12, 2026

Accepted: June 10, 2026

Citation:

Eskandari M, Moghadasi M, Azarnushan sh. Study of Progressive Swimming Training along with Curcumin on Angiogenesis Markers in Lung Tissue in Mice Exposed to Benzo[A]Pyrene. J Shahid Sadoughi Uni Med Sci 2026; 34(5): 10235-245.        Introduction: Angiogenesis plays a crucial role in lung cancer progression by stimulating tumor growth, enhancing tumor invasion, contributing to metastasis, and modifying immune system responses within the tumor microenvironment. However, the effects of physical exercise and antioxidant consumption on the process of angiogenesis in lung cancer remain unclear. Therefore, this study aimed to investigate the study of progressive swimming training along with curcumin on angiogenesis markers in lung tissue in mice exposed to benzo[a]pyrene.
Methods: In this experimental study, 36 male BALB/c mice (aged 8 to 10 weeks) were randomly assigned to healthy (n=6) and experimental groups (n=30). Following the induction of lung cancer via an injection of 100 mg/kg of benzo[a]pyrene), the experimental group of mice were further subdivided into five equal groups (n=6 each): benzo[a]pyrene, sham, swimming training, curcumin, and combined training + curcumin. Mice in the training and combined training + curcumin groups underwent a 12-week swimming exercise protocol three times a week, following the principle of overload. Groups 4 and 5 received 100 mg/kg of curcumin intraperitoneally daily for 12 weeks. Forty-eight hours after the final training session, the gene expression levels of VEGF and ET-1 in lung tissue was measured using Real-Time PCR. Gene expression differences between study groups were compared using one-way analysis of variance (ANOVA); where significant differences were observed, Tukey’s post-hoc test was employed to identify the specific differences. Additionally, the interactive effects of exercise and curcumin supplementation were examined using two-way ANOVA, followed by the Bonferroni post-hoc test. Data analysis was performed using SPSS software (version 16), with the threshold for statistical significance level set at p < 0.05.
Results: The results indicated that swimming training, curcumin supplementation, and the combined training + curcumin significantly reduced the expression of VEGF and ET-1 genes compared to the benzopyrene group (p<0.05), and the greatest reduction in the expression of VEGF and ET-1 genes was observed in the training + curcumin group (p<0.001).

Conclusion: Based on the obtained results, although swimming exercise and curcumin supplementation—when administered individually—reduce the expression of genes associated with lung tissue angiogenesis in benzo[a]pyrene-exposed mice, the combined use of curcumin and swimming exercise exerts a significantly greater inhibitory effect on the angiogenic process in the lung tissue of samples with lung cancer. Further studies are needed to generalize the results to human population.
Keywords: Swimming training, Curcumin, Angiogenesis, Lung cancer.

مقاله پژوهشی

اثر یک دوره تمرین شنای فزاینده همراه با مصرف کورکومین بر نشانگرهای رگ‌زایی بافت ریه در موش‌های در معرض بنزوپیرن
مجتبی اسکندری1  ، مهرزاد مقدسی1  ، شیدا آذرنیوشان2     
1 گروه علوم ورزشی، واحد شیراز، دانشگاه آزاد اسلامی، شیراز، ایران
2 گروه علوم ورزشی، مؤسسه آموزش عالی زند شیراز، ایران

 نویسنده مسئول:
مهرزاد مقدسی 
گروه علوم ورزشی، واحد شیراز، دانشگاه آزاد اسلامی، شیراز، ایران


پست الکترونیک: . mehrzad.moghadasi@iau.ac.ir
تلفن:  09177320043
صندوق پستی: ۷7۴۷۳۱-۷۱۹۸۷

تاریخ دریافت: 12/9/1404
تاریخ بازنگری: 22/2/1405
تاریخ پذیرش: 20/3/1405

ارجاع: 
اسکندری مجتبی، مقدسی مهرزاد، آذرنیوشان شیدا. اثر یک دوره تمرین شنای فزاینده همراه با مصرف کورکومین بر نشانگرهای رگ‌زایی بافت ریه در موش‌های در معرض بنزوپیرن. مجله علمی پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد 1405؛ 34 (5): 245-10235.
    مقدمه: رگ‌زایی با تحریک رشد تومور، تشدید تهاجم تومور، کمک به متاستاز و تغییر پاسخ‌های سیستم ایمنی در ریزمحیط تومور، موجب پیشرفت سرطان ریه می‌شود. اثر تمرین ورزشی و مصرف آنتی اکسیدان‏ها بر فرآیند رگ‏زایی در سرطان ریه به درستی مشخص نیست. این مطالعه به بررسی اثر یک دوره تمرین شنای فزاینده همراه با مصرف کورکومین بر نشانگرهای رگزایی بافت ریه در موش‌های در معرض بنزوپیرن پرداخت.
روش بررسی: در این مطالعه تجربی و بنیادی، تعداد 36 سر موش نر نژاد BALB/c  8 تا 10 هفته⁠ای به‌طور تصادفی در دو گروه کنترل سالم (6=n) و آزمایش (30=n) قرار گرفتند. موش⁠های گروه آزمایش پس از القای سرطان ریه (تزریق mg/kg  100 بنزوپیرن) به گروه⁠های 6 تایی بنزوپیرن، شم، تمرین شنا، کورکومین و تمرین + کورکومین تقسیم شدند. گروه⁠های تمرین شنا و تمرین + کورکومین، سه بار در هفته، به مدت 12 هفته و با رعایت اصل اضافه بار شنا کردند. در گروه⁠های کورکومین و تمرین + کورکومین به مدت 12 هفته روزانه mg/kg  100 کورکومین تزریق درون صفاقی شد. 48 ساعت پس از آخرین جلسه تمرین، بیان ژن⁠های VEGF و ET-1 بافت ریه با استفاده از روش Real-Time PCR سنجیده شد. مقایسه بیان ژن⁠ها بین گروه⁠های مختلف با تحلیل واریانس یک طرفه ارزیابی و در صورت مشاهده تفاوت معنی⁠دار، از آزمون تعقیبی توکی برای تعیین محل اختلاف استفاده شد. هم‌چنین اثر تعاملی تمرین و کورکومین، با آزمون آنالیز واریانس دو طرفه همراه با آزمون تعقیبی بونفرونی بررسی گردید. تحلیل⁠ داده⁠ها در محیط نرم‌افزارversion 16  SPSS انجام و سطح معنی‌داری 05/0>p درنظر گرفته شد.
نتایج: نتایج مطالعه حاضر نشان داد بیان ژن⁠های VEGF و ET-1 در بافت ریه موش⁠های گروه بنزوپیرن و شم نسبت به گروه کنترل سالم افزایش معنی⁠داری داشت (001/0>p). همچنین نتایج حاکی از آن بود که تمرین شنا، کورکومین و تمرین + کورکومین موجب کاهش بیان ژن⁠های VEGF و ET-1 در مقایسه با گروه بنزوپیرن شده است (05/0>p) و بیشترین کاهش بیان ژن⁠های VEGF و ET-1 در گروه تمرین + کورکومین مشاهده شد (001/0>p). 
نتیجه‌گیری: با توجه به نتایج به دست آمده اگرچه تمرین شنا و مصرف کورکومین به تنهایی موجب کاهش بیان ژن⁠های نشانگرهای رگزایی بافت ریه در موش‌های در معرض بنزوپیرن می‏شود اما مصرف همزمان کورکومین و تمرین شنا تأثیر بسیار بیشتری در مهار فرآیند رگ‌زایی بافت ریه نمونه⁠های مبتلا به سرطان ریه دارد. برای تعمیم نتایج به نمونه⁠های انسانی نیازمند مطالعات بیشتری است.
واژه‌های کلیدی: تمرین شنا، کورکومین، رگ‌زایی، سرطان ریه

مقدمه
سرطان ریه یک تهدید بزرگ برای سلامت است، زیرا میزان بروز و مرگ و میر آن با سرعت نگران کننده⁠ای رو به افزایش است (1). بر اساس داده⁠های جهانی در سال 2020، سرطان ریه در میان شایع⁠ترین بدخیمی ها قرار دارد و بالاترین میزان مرگ و میر را در میان همه سرطان‌های اصلی نشان می⁠دهد (2). سرطان تا قبل از مرحله پیشرونده آن که متاستاز است، به‌عنوان یک بیماری قابل درمان محسوب می⁠شود، اما با شروع متاستاز، پاسخ⁠های درمانی کند و حتی در مواقعی بدون تأثیر می⁠باشند (3). بیشتر تومورها در انسان بدون تولید رگ⁠های جدید برای ماه‌ها و سال‌ها خاموش می⁠مانند. در این مرحله یعنی مرحله پیش رگ‌زایی ابعاد تومور به ندرت به بیشتر از 2 تا 3 میلی⁠متر می⁠رسد. بدون رشد رگ‌های عملکردی، سرعت و تکثیر سلول⁠های توموری با مقدار مرگ آنها برابر است (4). آنژیوژنز یا رگ‌زایی فرآیندی زیستی است که طی آن، رگ‌های خونی جدید از عروق قبلی منشأ می‌گیرند (5). فرآیند رگ‌زایی در چند مرحله رخ می⁠دهد. در مرحله نخست، سلول‌های اندوتلیال رگ‌های خونی موجود در پاسخ به فاکتورهایی همچون فاکتور رشد اندوتلیال (VEGF) و آندوتلین-1 (ET-1) تحریک می‌شوند. در مرحله بعد، این سلول‌ها با استفاده از آنزیم‌های تخریب‌کننده ماتریکس خارج‌سلولی، به‌ویژه ماتریکس متالوپروتئینازها (MMPs)، غشای پایه‌ رگ‌ها را تجزیه می‌کنند. پس از آن، سلول‌های اندوتلیال به سمت ناحیه فاقد خون‌رسانی مهاجرت کرده و تکثیر می‌یابند. در ادامه، این سلول‌ها لوله‌هایی تشکیل می‌دهند که به مویرگ‌های جدید تبدیل می‌شوند. در نهایت، عروق تازه ‌تشکیل ‌یافته با کمک سلول‌های حمایتی مانند پری‌سیت‌ها و سلول‌های عضله صاف بالغ شده و پایدار می‌گردند (6). این فرآیند به‌طور طبیعی در مراحل مختلفی از رشد و ترمیم بدن از جمله جنین‌زایی، ترمیم زخم‌ها و سیکل قاعدگی رخ می‌دهد. با این‌حال، در بسیاری از بیماری‌ها از جمله سرطان، رگ‌زایی به شکل غیرطبیعی و خارج از کنترل انجام می‌شود (7). در تومورها، رشد سلول‌های سرطانی نیازمند دسترسی به اکسیژن و مواد غذایی از طریق خون‌رسانی مناسب است. به همین دلیل، سلول‌های سرطانی با افزایش ترشح فاکتورهایی نظیر VEGF و ET-1 فرآیند رگ‌زایی را فعال می‌کنند تا عروق خونی جدیدی به درون توده‌ توموری نفوذ کرده و نیازهای متابولیکی آن را تأمین کنند (8). این توانایی برای تحریک رگ‌زایی، یکی از ویژگی‌های اساسی سلول‌های سرطانی محسوب می‌شود (8). امروزه به خوبی مشخص شده است که فعالیت بدنی و ورزش با خطر کمتر سرطان‌های مختلف از جمله سرطان‌های کولورکتال، پستان، مری، پانکراس، آندومتر و تخمدان مرتبط است (9)؛ به‌طوری‌که انکولوژی ورزشی (کاربرد پزشکی ورزشی در سرطان)، یک زیرشاخه به سرعت در حال رشد در حوزه انکولوژی بالینی بوده و کمیت و کیفیت تحقیقات در این زمینه در حال افزایش است (10). در گذشته تصور می‌شد بیماران مبتلا به سرطان ریه به دلیل شرایط تنفسی و ضعف عمومی نباید فعالیت فیزیکی داشته باشند، اما مطالعات اخیر خلاف این را نشان داده‌اند. ورزش منظم در بیماران مبتلا به سرطان ریه موجب بهبود ظرفیت تنفسی، افزایش کیفیت زندگی، کاهش عوارض جانبی درمان، و حتی کاهش نرخ بازگشت تومور در برخی مطالعات شده است (11،12). با این‌حال، مکانیسم‌های مولکولی زیربنای عملکرد ورزش در پیشگیری و درمان سرطان ریه مبهم باقی مانده است. هم‌چنین، اثر فعالیت ورزشی بر تغییرات VEGF و ET-1 در بیماران مبتلا به سرطان ریه به درستی مشخص نیست. برای نمونه عدم تغییر در مقدار VEGF در موش⁠های مبتلا به سرطان ریه پس از یک دوره تمرین هوازی توسط توسط Pedersen  و همکاران در سال 2016 (13) و عدم تغییر در بیان ژن VEGF در موش⁠های مبتلا به سرطان ریه پس از اجرای هشت هفته تمرین هوازی با شدت متوسط توسط Martín-Ruiz و همکاران در سال 2020 گزارش شده است (14). کورکومین، که با نام دی فرولوئیل متان نیز شناخته می‌شود، یک پلی‌فنول طبیعی است که از زردچوبه، به دست می‌آید و قرن‌ها است که در طب سنتی مورد استفاده قرار می‌گیرد (15). مشخص شده است که کورکومین در پیشگیری و درمان سرطان⁠های مختلفی نقش دارد. کورکومین با خاصیت ضد رگ‌زایی، ضد آپوپتوزی و ممانعت از تکثیر چرخه سلولی می⁠تواند اثرات مثبت خود را در سرطان⁠های مختلف اعمال نماید (16). نشان داده شده است که کورکومین فعالیت ضد رگ‌زایی مستقیمی در شرایط Invitro و In vivo دارد (17). کورکومین از طریق مهار مبدل‌های سیگنال و فعال‌کننده‌های رونویسی 3 (STAT3)، رگ‌زایی به واسطه VEGF را در سلول⁠های سرطانی ریه مهار می‌کند (18). بر اساس اطلاعات ما، اگرچه مطالعاتی محدود به⁠طور جداگانه به بررسی اثر تمرینات ورزشی و کورکومین بر بهبود سرطان ریه به واسطه تغییر در رگ‌زایی بافت تومور پرداخته⁠⁠اند، اما تاکنون اثر تمرینات ورزشی بر این مسیر بی نتیجه بوده و اثر همزمان این دو نوع مداخله نیز مورد بررسی قرار نگرفته است. ممکن است یکی از دلایل عدم نتیجه⁠گیری تمرینات ورزشی، نوع تمرینات به‌کار رفته باشد. بررسی مطالعات نشان می⁠دهد که تمرین شنا به‌عنوان یک تمرین کاربردی در بیماران سرطانی معرفی شده است. این نوع تمرین علاوه بر افزایش کیفیت زندگی، منجر به کاهش حجم تومور در بیماران مبتلا به سرطان شده (19) و هم‌چنین تمرینات شنا به دلیل ویژگی هیدرودینامیکی و ایجاد شرایط بی‌وزنی، نسبت به دیگر تمرینات آسیب‌ها و تروماها را به حداقل می‌رساند (20). بنابراین؛ با توجه ویژگی⁠های خاص تمرین شنا در مقایسه با دیگر انواع تمرینات ورزشی و عدم اطلاعات کافی در خصوص اثر همزمان این شیوه تمرینی در کنار مصرف کورکومین بر فرآیند رگزایی در نمونه⁠های مبتلا به سرطان ریه، تحقیق حاضر با هدف بررسی اثر یک دوره تمرین شنای فزاینده همراه با مصرف کورکومین بر نشانگرهای رگ‌زایی بافت ریه در موش‌های در معرض بنزوپیرن انجام شد.
روش بررسی
نمونه‌های پژوهش 
تعداد 42 سر موش آزمایشگاهی نر نژاد BALB/c با سن 8 تا 10 هفته با وزن بین 18 تا 25 گرم برای اجرای این مطالعه بنیادی و تجربی از مرکز پرورش و تکثیر حیوانات انستیتو پاستور تهران خریداری شد. تعداد نمونه با استفاده از نرم‌افزار G*Power، آزمون آماری آنووا، اندازه اثر 49/0 و توان آماری 6/0 محاسبه شد. نمونه⁠های خریداری شده به آزمایشگاه فیزیولوژی ورزشی حیوانی مؤسسه آموزش عالی پیشتازان شیراز منتقل و به منظور سازگاری با محیط آزمایشگاه، به مدت یک هفته درون قفس‌هایی از جنس پلی‌کربنات پوشیده شده با خاک اره در شرایط آزمایشگاهی (دمای 22 تا 24 درجه سانتی‌گراد و رطوبت نسبی 45 درصد) با چرخه 12 ساعت تاریکی و 12 ساعت روشنایی نگهداری شدند و آب و غذای ویژه جوندگان به‌طور آزادانه در اختیار آنها قرار می⁠گرفت. پیش از آغاز مرحله اصلی پژوهش، به منظور اطمینان از موفقیت‌آمیز بودن فرآیند القای سرطان ریه با بنزوپیرن، یک مطالعه مقدماتی (پایلوت) روی 8 سرموش طراحی و اجرا شد. به چهار سر موش مقدار 100 میلی⁠گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن بنزوپیرن به‌صورت درون صفاقی تزریق گردید (21) و چهار موش دیگر به‌عنوان گروه کنترل (بدون دریافت بنزوپیرن) درنظر گرفته شدند. پس از گذشت 14 روز از القای سرطان، تمامی موش⁠های هر دو گروه بیهوش و نمونه‌برداری از بافت ریه آنها انجام شد. نمونه⁠های به‌دست آمده جهت بررسی هیستوپاتولوژیک به آزمایشگاه تخصصی ارسال شدند. علاوه بر این، طبق مشاهدات صورت گرفته موش⁠های مبتلا به سرطان ریه در مقایسه با گروه کنترل، کاهش وزن قابل‌توجهی داشتند و رفتارهایی مانند کاهش اشتها و تمایل به قرارگیری در محیط⁠های تاریک از خود نشان دادند. در مقابل، موش⁠های گروه کنترل از نظر ظاهری حجم بدنی بزرگ⁠تر و فعالت بیشتری داشتند. با تأیید تشکیل تومور در مطالعه مقدماتی، اطمینان حاصل شد که پروتکل القای سرطان با بنزوپیرن پس از 14 روز منجر به ایجاد تومور در ریه موش⁠ها می⁠شود. بر این اساس، پژوهش اصلی با استفاده از همین پروتکل و با حجم نمونه تعیین شده آغاز گردید. این مرحله مقدماتی نقش مهمی در بهینه⁠سازی روش⁠های آزمایشی و اطمینان از صحت مدل سرطان مورد استفاده در مطالعه داشت. پس از اجرای طرح مطالعه مقدماتی، 36 سرموش باقی‌مانده به صورت تصادفی به دو گروه کنترل سالم (6=n) و آزمایش (30=n) تقسیم شدند. موش⁠های گروه آزمایش تحت القای سرطان قرار گرفته و سپس به پنج زیر گروه شامل بنزوپیرن (6=n)، شم (6=n)، تمرین شنا (6=n)، کورکومین (6=n) و تمرین + کورکومین (6=n) تقسیم شدند.
القاء سرطان ریه: در این پژوهش، القای سرطان ریه از طریق تزریق تک دوز ماده بنزوپیرن (ساخت شرکت سیگما آلدریج آلمان) به میزان 100 میلی⁠گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن موش⁠ها انجام شد؛ بدین منظور، ابتدا 72 میلی⁠گرم بنزوپیرن در 6/3 میلی لیتر روغن ذرت حل شد. سپس، محلول حاصل به میزان 100 میلی⁠گرم بر کیلوگرم وزن بدن به صورت درون صفاقی به موش‌ها تزریق گردید (21). لازم به ذکر است که در گروه شم سرطان القاء شد اما به‌جای بنزوپیرن از حلال آن یعنی روغن ذرت استفاده گردید.
پروتکل تمرین :تمرینات شنا در استخر مخصوص حیوانات با ابعاد 80 × 80 × 45 سانتی⁠متر که تا ارتفاع 50 سانتی⁠متر از آب 1±35 درجه پر شده بود اجرا شد. قبل از اجرای پروتکل تمرینی، موش⁠ها به مدت 10 روز با محیط آبی و فعالیت شنا آشنا شدند. سپس مرحله اصلی پروتکل تمرینی بر اساس مطالعات قبلی و با ایجاد مقداری اصلاحات به مدت 12 هفته،3 جلسه در هفته و به صورت یک روز در میان اجرا شد. مدت زمان انجام تمرینات از 5 دقیقه در هفته اول به تدریج افزایش و در هفته دوازدهم به 38 دقیقه رسید. برای رعایت اصل اضافه بار، در هفته⁠های اول تا چهارم از هیچ وزنه⁠ای استفاده نشد. در هفته پنجم تا هشتم، وزنه⁠ای معادل2 درصد وزن بدن و در هفته⁠های نهم تا دوازدهم، وزنه⁠ای معادل 5 درصد وزن بدن به دم موش⁠ها متصل شد (22). تمام جلسات تمرینی در ساعت 9 تا 12 صبح در زمان ثابتی از روز برگزار گردید. جزئیات برنامه تمرینی در (جدول 1) ارائه شده است. مکمل کورکومین: کورکومین از شرکت سیگما آلدریچ با کد اقتصادی C1386 تهیه شد. بر اساس پیشینه تحقیق (23) که دوز mg/kg 100 کورکومین را در مدل سرطانی در موش⁠های BALB/c القاء کرده بودند استفاده شد. در این تحقیق روزانه 32 میلی⁠گرم کورکومین با مقدار 6/1 سی⁠سی روغن زیتون حل شد. سپس به هر نمونه مقدار 10 واحد بین المللی (1/0 سی⁠سی) از محلول تزریق گردید (23). 
نمونه‌برداری و اندازه⁠گیری بیان ژن: 48 ساعت پس از آخرین جلسه تمرین موش⁠ها با تزریق زیر صفاقی کتامین (50-30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) و زایلازین (5-3 میلی‌گرم بر کیلوگرم) بیهوش شدند. پس از اطمینان از بی‌هوشی (با عدم واکنش پا به تحریک لمسی)، ابتدا برشی در ناحیه قفسه‌سینه ایجاد شد و بافت ریه جدا گردید. سپس بافت ریه با سالین شستشو داده شد و در نیتروژن مایع فریز شد. نمونه⁠ها تا زمان استخراج RNA در فریزر منفی 80 درجه سانتی⁠گراد نگهداری شدند. برای بررسی بیان ژن VEGF و ET-1 از روش Real-time PCR استفاده شد. در این روش ابتدا با استفاده از کیت ستونی استخراج RNA (FavorPrep™ Tissue Total RNA Kit) با کاتالوگ نامبر (FATRK 001) ساخت کشور تایوان و طبق دستورالعمل سازنده، RNA کل (total RNA) استخراج شد. جهت بررسی بیان ژن‌ها با استفاده از Real-time PCR، تمام آغازگرها توسط نرم‌افزار Allele IDv7.8 طراحی شدند و ژنβ actin (ACTB) به‌عنوان کنترل داخلی استفاده گردید. مقادیر بیان ژن با استفاده از CT به‌دست آمده برای هر نمونه و فرمول کمی‌سازی روش Ct∆∆ (فرمول لیواک) به‌صورت نسبی محاسبه گردید.

Ct=   Ct Treat-   Ct Un Treat  
توالی پرایمرها در (جدول 2) ارائه شده است
تجزیه و تحلیل آماری
برای بررسی طبیعی بودن توزیع داده⁠ها از آزمون شاپیرو-ویلک استفاده شد. مقایسه بیان ژن⁠ها بین گروه⁠های مختلف با تحلیل واریانس یک طرفه ارزیابی و در صورت مشاهده تفاوت معنی⁠دار، از آزمون تعقیبی توکی برای تعیین محل اختلاف استفاده شد. هم‌چنین اثر تعاملی تمرین و کورکومین، با آزمون آنالیز واریانس دو طرفه همراه با آزمون تعقیبی بونفرونی بررسی گردید. تحلیل⁠ داده⁠ها در محیط نرم‌افزارversion 22  SPSS انجام و سطح معنی‌داری 05/0>p درنظر گرفته شد. 

جدول1: پروتکل 12 هفته⁠ای تمرین شنا

جدول 2: ویژگی پرایمرهای به‌کار رفته


 
نتایج
نتایج بررسی⁠های میکروسکوپی مربوط به تأیید القاء سرطان ریه در (شکل 1) نشان داده شده است. این شکل نشان دهنده مقاطع پارافینی ریه موش به روش رنگ‌آمیزی با هماتوکسیلین و ائوزین در موش⁠های سالم و تحت القاء سرطان ریه است. بافت ریه سالم در شکل A و بافت سرطانی در شکل B مشخص است. تصاویر به‌دست آمده با میکروسکوپ نوری Olympus ساخت ژاپن با بزرگ‌نمایی ×100 مورد بررسی قرار گرفتند و نوارهای مقیاس نشان دهنده 1 میکرو⁠متر است. نتایج آزمون تحلیل واریانس یک طرفه نشان داد تفاوت معنی⁠داری در بیان ژن VEGF بافت ریه نمونه⁠ها در گروه⁠های تحقیق وجود دارد (001/0=P و 3/15=F). نتایج آزمون تعقیبی توکی مشخص کرد بیان ژن VEGF بافت ریه در گروه بنزوپیرن و شم به‌طور معنی⁠داری بیشتر از گروه کنترل سالم بود (001/0=P). تفاوت معنی⁠داری بین گروه⁠های بنزوپیرن و شم مشاهده نشد (99/0=P). اما بیان ژن VEGF در گروه⁠های کورکومین (001/0=P)، تمرین شنا (001/0=P) و تمرین + کورکومین (001/0=P) به‌طور معنی‌داری کمتر از گروه بنزوپیرن بود. هم‌چنین بیان ژن این پروتئین در گروه تمرین (014/0=P) و کورکومین + تمرین (001/0=P) به‌طور معنی⁠داری کمتر از گروه کورکومین و در گروه تمرین + کورکومین به‌طور معنی⁠داری کمتر از گروه تمرین (001/0=P) بود. علاوه بر این برای بررسی اثر تعاملی و همزمان این دو مداخله بر یکدیگر از آزمون آنالیز واریانس دو راهه استفاده شد. نتایج این آزمون نشان داد تمرین (001/0=P، 67/15=F و اندازه اثر 98/0) و کورکومین (001/0=P، 37/44=F و اندازه اثر 97/0) اثر معنی⁠داری بر کاهش بیان ژن VEGF در بافت ریه موش⁠های آزمایشگاهی مبتلا به سرطان ریه دارند؛ اما تعامل تمرین و کورکومین بر کاهش بیان ژن VEGF معنی⁠دار نیست (58/0=P، 30/0=F و اندازه اثر 015/0) (شکل 2). نتایج آزمون تحلیل واریانس یک طرفه نشان داد تفاوت معنی⁠داری در بیان ژن ET-1 بافت ریه نمونه⁠ها در گروه⁠های تحقیق وجود دارد (001/0=P و 9/53=F). نتایج آزمون تعقیبی توکی مشخص کرد بیان ژن ET-1 در بافت ریه در گروه بنزوپیرن و شم به‌طور معنی⁠داری بیشتر از گروه کنترل سالم بود (001/0=P). تفاوت معنی⁠داری بین گروه⁠های بنزوپیرن و شم مشاهده نشد (34/0=P). اما بیان ژن ET-1 در گروه⁠های کورکومین (001/0=P)، تمرین شنا (001/0=P) و تمرین + کورکومین (001/0=P) به طور معنی⁠داری کمتر از گروه بنزوپیرن بود. هم‌چنین بیان ژن ET-1 در گروه تمرین (001/0=P) و کورکومین + تمرین (001/0=P) به‌طور معنی⁠داری کمتر از گروه کورکومین و در گروه تمرین + کورکومین به‌طور معنی⁠داری کمتر از گروه تمرین (001/0=P) بود. برای بررسی اثر تعاملی و همزمان این دو مداخله بر یکدیگر از آزمون آنالیز واریانس دو راهه استفاده شد. نتایج این آزمون نشان داد تمرین (001/0=P، 92/15=F و اندازه اثر 98/0) و کورکومین (001/0=P، 92/43=F و اندازه اثر 95/0) اثر معنی⁠داری بر کاهش بیان ژن ET-1 بافت ریه نمونه⁠های مبتلا به سرطان ریه دارند. هم‌چنین تعامل تمرین و کورکومین بر کاهش بیان ژن ET-1 معنی⁠دار است (017/0=P، 73/6=F و اندازه اثر 25/0). کمترین مقدار بیان ژن ET-1 متعلق به گروه تمرین + کورکومین (26/1) و پس از آن به ترتیب گروه تمرین (82/1) و کورکومین (15/2) قرار دارند. بنابراین این دو مداخله⁠گر با داشتن اثر هم‌افزایی منجر به کاهش بیان ژن ET-1 در بافت ریه شده⁠اند (شکل 3).
 


شکل 1. ارزیابی هیستوپاتولوژیک القا سرطان ریه. مقاطع پارافینی ریه موش به روش رنگ‌آمیزی با هماتوکسیلین و ائوزین در موش⁠های سالم و تحت القاء سرطان ریه انجام شده است. 
شکل (A): بافت ریه در گروه کنترل. شکل (B): بافت ریه در گروه بیمار. نوک پیکان نشان دهنده تومور بوده که تصاویر به‌دست آمده با بزرگ‌نمایی × 100 و نوارهای مقیاس نشان دهنده 1 میلی‌متر است




شکل 2: بیان ژن VEGF در بافت ریه موش⁠ها در گروه⁠های مورد مطالعه 
* (001/0=P) افزایش معنی‌دار نسبت به گروه کنترل سالم؛ # (001/0=P) کاهش معنی‌دار نسبت به گروه بنزوپیرن و شم؛ $ (05/0=P) کاهش معنی‌دار نسبت به گروه کورکومین؛ ^ (01/0=P) کاهش معنی‌دار نسبت به گروه تمرین




شکل 3: مقدار ET-1 در بافت ریه موش‌های آزمایشگاهی در گروه‌های مورد مطالعه 
* (001/0=P) افزایش معنی⁠دار نسبت به گروه کنترل سالم؛ # (001/0=P) کاهش معنی⁠دار نسبت به گروه بنزوپیرن و شم؛ $ (001/0=P) کاهش معنی⁠دار نسبت به گروه کورکومین؛ ^ (001/0=P) کاهش معنی⁠دار نسبت به گروه تمرین.

 
بحث
تحقیق حاضر با هدف بررسی اثر یک دوره تمرین شنای فزاینده همراه با مصرف کورکومین بر نشانگرهای رگ‌زایی بافت ریه در موش‌های در معرض بنزوپیرن انجام شد. نتایج نشان داد با القاء سرطان، بیان ژن⁠های ET-1 و  VEGFدر گروه بنزوپیرن به‌طور معنی‌داری نسبت به گروه کنترل سالم افزایش یافته است. این یافته نشان‌دهنده فعال شدن مسیرهای رگ‌زایی و التهاب در بافت ریه تحت تأثیر سرطان القاشده با بنزوپیرن است. این نتایج با مطالعات پیشین هم‌راستا هستند؛ به‌ویژه یافته‌های Hu و همکاران در سال 2025 که نشان دادند ET-1 با تحریک مسیرهای MAPK/ERK  و PI3K/AKT موجب افزایش تکثیر سلولی، مهار آپوپتوز و تقویت رگ‌زایی در سلول‌های توموری ریه می‌شود (24). هم‌چنین، عنوان شده است که سطح بالای ET-1 در بیماران مبتلا به سرطان‌های ریه، پستان و کولورکتال با پیشرفت سریع‌تر بیماری و کاهش بقاء مرتبط است (25). از سوی دیگر، Wu و همکاران در سال 2022 نیز افزایش سطحVEGF-A  را در سرطان‌های ریه، پستان و کبد با شدت بیماری و پیش‌آگهی ضعیف مرتبط دانستند (26). این موارد نشان می‌دهند که در شرایط بیماری مانند سرطان ریه، مسیرهای مولکولی مرتبط با رگ‌زایی به‌طور فعال تحریک می‌شوند و موجب رشد نابهنجار عروق، هایپوکسی بافتی و تسهیل متاستاز می‌گردند (27). از منظر سلولی و مولکولی، افزایش ET-1 در گروه بیمار می‌تواند ناشی از ترشح بیش‌فعال سلول‌های اندوتلیال و اپی‌تلیالی در پاسخ به آسیب ناشی از بنزوپیرن باشد؛ این پپتید با فعال‌سازی گیرنده‌های ETA  و ETB موجب تحریک مستقیم سلول‌های اندوتلیال و افزایش بیان VEGF و FGF-2  می‌شود که در نهایت منجر به نئوواسکولاریزاسیون نابهنجار و تسهیل رشد تومور می‌گردد (24). هم‌چنین، VEGF به ‌عنوان محرک اصلی فرآیند رگزایی، در پاسخ به هایپوکسی ناشی از رشد تومور و نکروز مرکزی، از سوی سلول‌های توموری ترشح شده و موجب افزایش چگالی میکرووسکولار و تسهیل متاستاز می‌شود (26). هم‌چنین نتایج مطالعه حاضر نشان داد که بیان ژن⁠های ET-1  و VEGF در گروه تمرین شنا به‌طور معنی‌داری کمتر از گروه بنزوپیرن بود؛ این یافته نشان‌دهنده اثرات مهارکننده ورزش هوازی بر مسیرهای رگ‌زایی و التهاب در بافت ریه مبتلا به سرطان القاء شده با بنزوپیرن است. این نتایج با گزارش Ge و همکاران در سال 2022 همسو است. این محققین نیز کاهش بیان ژن VEGF را در موش⁠های BALB/c مبتلا به سرطان ریه با اجرای 12 هفته تمرین شدید تناوبی مشاهده کردند (28). مغایر با نتایج مطالعه حاضر، عدم تغییر در بیان ژن VEGF در موش⁠های مبتلا به سرطان ریه پس از اجرای یک دوره دویدن روی چرخ دوار (13) و پس از اجرای هشت هفته تمرین هوازی با شدت متوسط (14) گزارش شده است. تفاوت در نوع تمرین ممکن است دلیل اختلاف در نتایج به دست آمده باشد. لازم به ذکر است که پروتکل تمرین در مطالعه حاضر شنا در نظر گرفته شد که بر اساس مطالعات گذشته نسبت به دیگر انواع تمرین آسیب و التهاب کمتری ایجاد می⁠کند (20) در حالی‌که در دو مطالعه مغایر از تمرینات هوازی استفاده شده است. مطالعه روی دیگر سرطان⁠ها نشان داده است که فعالیت ورزشی می‌تواند از طریق توزیع مجدد برون‌ده قلب بر فیزیولوژی تومور تأثیر مستقیم بگذارد. حین فعالیت ورزشی، جریان خون به سمت تومور افزایش یافته و موجب کاهش هایپوکسی و اسیدوز در تومور می⁠گردد. با کاهش هایپوکسی، مسیرهای سیگنالینگ منتج به بیان ژن و تولید ET-1 و VEGF و در کل، فرآیند رگ‌زایی کاهش پیدا می⁠کند. برای فعال شدن این مکانیسم⁠ها نیاز است تا فعالیت از شدت کافی برخوردار باشد (29). بنابراین به‌نظر می⁠رسد پروتکل تمرین حاضر از تحریک کافی برای پیشگیری از بروز هایپوکسی در تومور برخوردار بوده است. علاوه بر این، کاهش ET-1 در گروه تمرین شنا می‌تواند ناشی از مهار مسیرهای MAPK/ERK و PI3K/AKT باشد که در شرایط هایپوکسی و التهاب فعال می‌شوند. فعالیت ورزشی با کاهش استرس اکسایشی و افزایش آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی مانند سوپراکسیددیسموتاز، کاتالاز و گلوتاتیون پراکسیداز موجب کاهش تحریک این مسیرها و در نتیجه کاهش بیان ET-1  می‌شود (30). هم‌چنین، کاهش VEGF  در گروه تمرین شنا می‌تواند ناشی از کاهش بیان HIF-1α  در پاسخ به بهبود اکسیژن‌رسانی و کاهش هایپوکسی بافتی باشد (28). نتایج مطالعه حاضر نشان داد که مقادیر ET-1 و VEGF در گروه‌های دریافت‌کننده کورکومین به‌طور معنی‌داری کمتر از گروه بنزوپیرن بود. این یافته نشان‌دهنده اثرات ضدالتهابی و ضدآنژیوژنیک کورکومین در بافت ریه مبتلا به سرطان القاء شده با بنزوپیرن ست. همراستا با نتایج مطالعه حاضر، Fu و همکاران در سال 2015 نشان داد که کورکومین با مهار مسیر سیگنالینگ VEGF-VEGFR2، تراکم رگ‌های توموری را کاهش داده و ساختارهای عروقی را طبیعی می‌سازد (17). Wang و Chen در سال 2019 نیز اظهار داشته⁠اند که کورکومین با مهار رگ‌زایی، رشد تومور ریه را به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌دهد (31). این محققین عنوان کرده⁠اند که کورکومین مسیر  IL-6/JAK/STAT3را مهار و بیان پروتئین‌های تهاجمی مانند VEGF، MMP-2 و ICAM-1 را سرکوب کرده و از رگ‌زایی و مهاجرت سلول‌های کوچک کارسینوما جلوگیری می‌کند. با توجه به مطالب ذکر شده، به‌نظر می⁠رسد کورکومین از طریق مکانیسم‌های چندگانه شامل مهار مسیرهای التهابی، تنظیم آپوپتوز، کاهش استرس اکسایشی و مهار سیگنالینگ فرآیند رگ‌زایی، می‌تواند به‌طور مؤثری فرآیند رگ‌زایی بیمارگونه را در بافت‌های سرطانی مهار کند. در نهایت نتایج مطالعه حاضر نشان داد که مقادیر ET-1  و VEGF در گروه تمرین + کورکومین به‌طور معنی‌داری کمتر از گروه بنزوپیرن بود؛ هم‌چنین، کاهش ET-1 در گروه ترکیبی تمرین و کورکومین نسبت به هر یک از مداخلات منفرد (تمرین یا کورکومین) نیز معنی‌دار بود. این یافته‌ها نشان‌دهنده اثر هم‌افزایی دو مداخله زیستی - تمرین و کورکومین - در مهار مسیرهای رگ‌زایی در بافت ریه است. اگرچه اثر ترکیبی این دو نوع مداخله بر مسیر رگ‌زایی در سرطان ریه بررسی نشده است اما پیش از این دریانوش و همکاران در سال 2025 نشان دادند تمرین هوازی همراه با مصرف مکمل کورکومین به‌صورت سینرژیک موجب کاهش شاخص‌های التهابی در بیماران مبتلا به سرطان پستان شده و کیفیت زندگی آنان را ارتقا داده است (32). هم‌چنین، Guo و همکاران در سال 2024 گزارش داده⁠اند که درمان ترکیبی کورکومین و ورزش شنا در مدل حیوانی سرطان پستان موجب فعال‌سازی مسیرهای ضد سرطانی متعددی از جمله  PI3K/Akt، Wnt، IL-17 و مسیر سیگنالینگ کلسیم شده است (33). این موارد نشان می⁠دهد ترکیب تمرین هوازی و کورکومین می‌تواند از طریق تنظیم چندین مسیر مولکولی، اثرات ضدتوموری قوی‌تری نسبت به هر یک از مداخلات منفرد داشته باشد. مطالعه حاضر با محدودیت⁠هایی از جمله مسیرهای سیگنالینگ بالادستی منتج به VEGF و ET-1 و هم‌چنین اندازه تومور اندازه⁠گیری نشد که توصیه می⁠شود در مطالعات آینده مورد بررسی قرار گیرد.
نتیجه‌گیری
نتایج مطالعه حاضر نشان داد با اجرای تمرین شنای فزاینده و مصرف کورکومین، بیان ژن ET-1 و VEGF در بافت ریه نمونه⁠های حیوانی مبتلا به سرطان ریه کاهش معنی⁠داری پیدا می⁠کند و ترکیب این دو مداخله تأثیر بیشترین اثر را در کاهش این نشانگرها به‌عنوان نشانگرهای رگ‌زایی بافت تومور دارد. این مطالعه بنیادی می⁠تواند زیربنای مطالعات بیشتر و به‌خصوص انسانی در حوزه سرطان ریه باشد. 
سپاس‌گزاری
این مقاله برگرفته از پایان‌نامه کارشناسی ارشد دانشجو است. از کلیه پرسنل آزمایشگاه فیزیولوژی ورزشی حیوانی مؤسسه آموزش عالی پیشتازان شیراز که در پیشبرد این مطالعه به نویسندگان کمک کردند تشکر و قدردانی می‏گردد.
حامی مالی
ندارد.
تعارض در منافع
وجود ندارد.
ملاحظات اخلاقی 
نگهداری حیوانات و کار با حیوانات بر اساس راهنمای اخلاقی پژوهش در حیوانات و مطابق با اصول استاندارد کار با حیوانات معاهده هلسینکی و با کداخلاق IR.IAU.SHIRAZE.REC.1404.250 انجام شد.
مشارکت نویسندگان
مهرزاد مقدسی در ارائه ایده، مهرزاد مقدسی، مجتبی اسکندری و شیدا آذرنیوشان در طراحی مطالعه، مجتبی اسکندری و شیدا آذرنیوشان در جمع‌آوری داده‌ها، مهرزاد مقدسی در تجزیه و تحلیل داده‌ها مشارکت داشته و همه نویسندگان در تدوین، ویرایش اولیه و نهایی مقاله و پاسخگویی به سوالات مرتبط با مقاله سهیم هستند. 
 

References:
1.    Voorn MJJ, Driessen EJM, Reinders RJEF, van Kampen-van den Boogaart VEM, Bongers BC, Janssen-Heijnen MLG. Effects of exercise prehabilitation and/or rehabilitation on health-related quality of life and fatigue in patients with non-small cell lung cancer undergoing surgery: a systematic review. Eur J Surg Oncol 2023; 49(10): 106909.  
2.    Smolarz B, Łukasiewicz H, Samulak D, Piekarska E, Kołaciński R, Romanowicz H, et al. Cancer epidemiology, pathogenesis, treatment and molecular aspect (review of literature). Int J Mol Sci 2025; 26(5): 2049.  
3.    Alečković M, McAllister SS, Polyak K. Metastasis as a systemic disease: molecular insights and clinical implications. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019; 1872(1): 89-102.  
4.    Li Y, Liu F, Cai O, Deng L, Ouyang Q, Zhang X, et al. Invasion and metastasis in cancer: molecular insights and therapeutic targets. Signal Transduct Target Ther. 2025; 10: 1-38.  
5.    Sharma R. Angiogenesis: mechanisms, roles, and implications in health and disease. Clin Invest (Lond). 2024; 14(4): 551-553.  
6.    Zhao Y, Yu B, Wang Y, Tan S, Xu Q, Wang Z, et al. Ang-1 and VEGF: central regulators of angiogenesis. Mol Cell Biochem. 2025; 480(2): 621-637.  
7.    Liu ZL, Chen HH, Zheng LL, Sun LP, Shi L. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer. Signal Transduct Target Ther. 2023; 8(1): 198.  
8.    Ghalehbandi S, Yuzugulen J, Islam Pranjol MZ, Pourgholami MH. The role of VEGF in cancer-induced angiogenesis and research progress of drugs targeting VEGF. Eur J Pharmacol. 2023; 949: 175586.  
9.    Luo Z, He Z, Qin H, Chen Y, Qi B, Lin J, et al. Exercise-induced IL-15 acted as a positive prognostic implication and tumor-suppressed role in pan-cancer. Front Pharmacol. 2022; 13: 1053137.  
10.    Watson G, Coyne Z, Houlihan E, Leonard G. Exercise oncology: an emerging discipline in the cancer care continuum. Postgrad Med. 2022; 134(1): 26-36.  
11.    Hu Y, Gu S, Bu Z, Liu Z, Dong J, Shi J, et al. Effect of exercise for patients with advanced lung cancer and cancer-related fatigue: a systematic review and meta-analysis. J Sport Health Sci. 2024; 14: 101017.  
12.    Chen X, Li J, Chen C, Zhang Y, Zhang S, Zhang Y, et al. Effects of exercise interventions on cancer-related fatigue and quality of life among cancer patients: a meta-analysis. BMC Nurs. 2023; 22: 200.  
13.    Pedersen L, Idorn M, Olofsson GH, Lauenborg B, Nookaew I, Hansen RH, et al. Voluntary running suppresses tumor growth through epinephrine- and IL-6-dependent NK cell mobilization and redistribution. Cell Metab. 2016; 23: 554-562.  
14.    Martín-Ruiz A, Fiuza-Luces C, Rincón-Castanedo C, Fernández-Moreno D, Gálvez BG, Martínez-Martínez E, et al. Benefits of exercise and immunotherapy in a murine model of human non-small-cell lung carcinoma. Exerc Immunol Rev. 2020; 26: 100-115.  
15.    Roshanfekr A, Mahlouji M, Seyedarabi A. Investigating the antioxidant strength and mechanism of action of polyphenolic compounds taxifolin, morin and curcumin. Cell Mol Res. 2022; 35: 375-385.  
16.    Prasad S, Gupta SC, Tyagi AK, Aggarwal BB. Curcumin, a component of golden spice: from bedside to bench and back. Biotechnol Adv. 2014; 32(6): 1053-1064.  
17.    Fu Z, Chen X, Guan S, Yan Y, Lin H, Hua ZC. Curcumin inhibits angiogenesis and improves defective hematopoiesis induced by tumor-derived VEGF in tumor model through modulating VEGF-VEGFR2 signaling pathway. Oncotarget. 2015; 6(23): 19469-19482.  
18.    Xu X, Zhu Y. Curcumin inhibits human non-small cell lung cancer xenografts by targeting STAT3 pathway. Am J Transl Res. 2017; 9(8): 3633-3641.  
19.    Nissim M, Rottenberg Y, Karniel N, Ratzon NZ. Effects of aquatic exercise program versus on-land exercise program on cancer-related fatigue, neuropathy, activity and participation, quality of life, and return to work for cancer patients: study protocol for a randomized controlled trial. BMC Complement Med Ther. 2024; 24(1): 74.  
20.    Nagle EF, Sanders ME, Franklin BA. Aquatic high intensity interval training for cardiometabolic health: benefits and training design. Am J Lifestyle Med. 2017; 11(1): 64-76.  
21.    Abekova A, Islamov R. Chemoprotective effects of new iodine coordinated compound in benzo[a]pyrene-induced lung cancer in BALB/c mice. BIO Web Conf. 2024; 100: 3001.  
22.    Mirdar Harijani S, Musavi N. The effect of 12 weeks of submaximal swimming training on immunoreactivity of Ras and Raf-1 in lung epithelial cells of Wistar rats exposed to carcinogen NN. Res Sport Med Technol. 2020; 18(19): 113-126.  
23.    Li Y, Zhang T. Targeting cancer stem cells by curcumin and clinical applications. Cancer Lett. 2014; 346(2): 197-205.  
24.    Hu YF, Chen AY, Chang J, Chen S, Li C, Chou R, et al. GKB202 suppresses endothelin-1/ERK signaling in pancreatic cancer cells: potential implications for circulating tumor cell regulation. Biomed Pharmacother. 2025; 189: 118341.  
25.    Harrison M, Zinovkin D, Pranjol MZ. Endothelin-1 and its role in cancer and potential therapeutic opportunities. Biomedicines. 2024; 12(3): 511.  
26.    Wu H, Ma T, Li D, He M, Wang H, Cui Y. Circulating vascular endothelial growth factor and cancer risk: a bidirectional mendelian randomization. Front Genet. 2022; 13: 981032.  
27.    Ge Z, Wu S, Qi Z, Ding S. Compared with high-intensity interval exercise, moderate intensity constant load exercise is more effective in curbing the growth and metastasis of lung cancer. J Cancer. 2022; 13: 1468-1479.  
28.    Carmeliet P, Jain RK. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature. 2011; 473(7347): 298-307.  
29.    Jalali Z, Shahidi F. Interactive effect of 6 weeks of aerobic exercise and quercetin supplementation on TIE-2 and VEGF-A expression in tumor tissue of female mice with breast cancer. Iran J Breast Dis. 2021; 14(3): 46-56.  
30.    Loureiro G, Bahia DM, Lee MLM, de Souza MP, Kimura EYS, Rezende DC, et al. MAPK/ERK and PI3K/AKT signaling pathways are activated in adolescent and adult acute lymphoblastic leukemia. Cancer Rep (Hoboken). 2023; 6(12): e1912.  
31.    Wang TY, Chen JX. Effects of curcumin on vessel formation insight into the pro- and antiangiogenesis of curcumin. Evid Based Complement Alternat Med. 2019; 2019: 1390795.  
32.    Daryanoosh F, Zolfaghari M, Hashemi SM, Jahromi MK, Jalili A, Khazaei H, et al. Synergistic effect of exercise training and curcumin supplementation on inflammation indices in overweight breast-cancer patients after adjuvant chemotherapy and/or radiation therapy: a randomized controlled trial study. Sport Sci Health. 2025; 21(1): 251-259.  
33.    Guo Y, Su J, Jiang S, Xu Y, Dou B, Li T, et al. Transcriptomics and metabonomics study on the effect of exercise combined with curcumin supplementation on breast cancer in mice. Heliyon. 2024; 10(7): e28807.