ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

مقدمه
سرطان یک بیماری تهدید کننده حیات است که با رشد سلولی تنظیم نشده و تشکیل تومورهای بدخیم مشخص می‌شود. در سال 2020، حدود 19/3 میلیون نفر در سراسر جهان مبتلا به سرطان تشخیص داده شدند و نزدیک به 10 میلیون مرگ ناشی از سرطان ثبت شد. راهبردهای درمانی متعددی برای سرطان وجود دارد که از دهه 1960 به طور پیوسته به کاهش میزان مرگ و میر آن کمک کرده است. با این حال، پس از درمان، بسیاری از بازماندگان سرطان ممکن است عوارض جانبی قابل توجهی از درمان را تجربه کنند. یکی از این درمان‌ها دوکسوروبیسین، یک آنتی‌بیوتیک آنتراسایکلین است که اغلب به عنوان شیمی‌درمانی برای درمان تومورهای جامد و بدخیمی‌های هماتوژن استفاده می‌شود. اما نشان داده شده است که استفاده از آن دارای اثرات جانبی بر قلب است (1). برخی مطالعات از جمله چانگ و همکاران در سال 2019 نشان داده‌اند که سمیت قلبی ناشی از دوکسوروبیسین Doxorubicin (Dox) باعث افزایش گونه‌های اکسیژن فعال Reactive oxygen species (ROS)، اختلال عملکرد میتوکندری و آپوپتوز می‌شود (2). از طرف دیگر کینازهای 1 و 2 تنظیم‌شده با سیگنال خارج سلولی (ERK1/2 یا ERK) به دلیل نقش آنها به عنوان یکپارچه‌کننده سیگنال‌های مشتق شده از رویدادهای خارج سلولی مختلف، از اهمیت اولیه برخوردار هستند. در واقع، ERK می تواند توسط اینتگرین ها، GPCR ها و RTK ها فعال شود، و مهمتر از آن ERK برای سیگنال‌دهی تداخل بین همه این گیرنده ها حیاتی است (3). در همین راستا بقایی و همکاران در سال 2018 در تحقیقی نشان دادند که فشار اکسایشی باعث افزایش ERK1/2 می‌شود (4). بر اساس نتایج آن‌ها فشار اکسایشی باعث افزایش ERK1/2 شده و از این طریق باعث افزایش هایپرتروفی قلبی می شود. از آنجایی که DOX نیز می تواند فشار اکسایشی را افزایش دهد، لذا تاثیر آن در افزایش ERK1/2 دور از انتظار نیست. نتایج هوانگ و همکاران در سال 2018 نیز نشان داد که DOX از طریق افزایش فشار اکسایشی و به دنبال آن ERK1/2 سمیت قلبی را القا می‌کند (5). از سوی دیگر نقش PI3K در مسیر سیگنالی PI3K/AKT/mTOR حائز اهمیت است. در همین راستا بقایی و همکاران در سال 2021 نشان دادند کلسیم داخل سلولی نقش مهمی در تنظیم فعالیت سلول‌های قلبی دارد اما تجمع بیش از حد کلسیم باعث اختلال عملکرد قلب می شود (6). از جمله مسیرهای سیگنالی که در تنظیم کلسیم داخل سلولی در قلب نقش مهمی دارد مسیر PI3K/AKT  است. در همین راستا بقایی و همکاران در سال 2021 گزارش کردند افزایش نوع دفسفوریله AKT باعث افزایش تجمع کلسیم داخل سلولی و افزایش بیان کانال های کلسیمی می‌شود (6). افزایش کلسیم داخل سلولی باعث آسیب قلبی و ایجاد هایپرتروفی قلبی پاتولوژیک می‌شود. دیگر تحقیقات از جمله مطالعه ساهو و همکاران در سال 2019 نشان داد درمان DOX به‌طور قابل‌توجهی استرس اکسیداتیو را در سلول‌های میوکارد از طریق تولید بیش از حد ROS، افزایش بیان  iNOS، فعال‌سازی NADPH اکسیداز، اختلال Nrf-2/HO-1 و غیرفعال کردن سیستم دفاعی اکسیداسیون و کاهش سلولی القا می کند. علاوه بر این، Dox به‌طور قابل‌توجهی MAP کینازها، NF-kB و آپوپتوز را در سلول‌های قلبی فعال کرد. هم‌چنین اختلال قابل‌توجهی در سیگنالینگ PI3K / Akt / mTOR در سلول‌های میوکارد تحت درمان با Dox مشاهده شد (7). مطالعات کاربون و همکاران در سال 2017 نیز نشان داده است که IL-18 باعث اختلال عملکرد قلب می‌شود. دیگر تحقیقات نیز نشان داده است مسیر ERK1/2 یک مسیر مرکزی برای فعالیت IL-18 ناشی از TNF-α است. به عبارت دیگر TNF-α از طریق مسیر سیگنالی ERK1/2 باعث افزایش فعالیت IL-18 می شود (8). هر چند در مورد اثر DOX بر IL-18 به‌خصوص در سلول قلبی نتایج روشنی ارائه نشده است. به‌نظر می‌رسد استفاده از مکمل‌های آنتی‌اکسیدانی و شرکت در فعالیت‌های ورزشی که کاهش دهنده فشار اکسایشی باشد می‌تواند در کاهش اثرات جانبی DOX مؤثر باشد. کورکومین یا دی فرولوئیل متان جزء فعال ادویه زردچوبه است و دارای خواص ضد التهابی می‌باشد (9). یو و همکاران در سال 2020 نیز گزارش کردند کورکومین پیروپتوز کاردیومیوسیت ناشی از دوکسوروبیسین را از طریق روشی وابسته به PI3K/Akt/mTOR سرکوب می‌کند (10). فانگ و همکاران در سال 2018 نیز گزارش کردند کورکومین با تنظیم تکثیر و چرخه سلولی از طریق مهار مسیر سیگنالینگ MAPK/ERK p38 فعالیت فیبروبلاست‌های قلبی را سرکوب می‌کند (11). نقش ورزش نیز بسیار حائز اهمیت است. بقایی و همکاران در سال 2018 نشان دادند ورزش استقامتی سطح ERK1/2 و فشار اکسایشی بافت قلب را در موش‌های میانسال سالم کاهش می‌دهد (12). هم‌چنین بقایی و همکاران در سال 2021 گزارش کردند ورزش کلسیم داخل سلولی بافت را کاهش داده و اختلال مسیر PI3K/AKT را بهبود می‌بخشد (6). معروفی و همکاران در سال 2019 تأثیر تمرین استقامتی با سلنیوم بر IL-17 و IL-18 در بافت قلب موش‌های صحرایی در معرض مسمومیت با کادمیوم را بررسی و کاهش IL-18 را گزارش کردند (13). با این حال آنچه که مشخص است در مورد تاثیر تمرینات ورزشی و مصرف کورکومین به تنهایی و یا در تعامل با یکدیگر بر مسیر PI3K و ERK1/2 و نیز IL-18 در بافت قلب موش‌های سرطانی تحت درمان با DOX نتایج روشنی گزارش نشده است. لذا هدف از تحقیق حاضر بررسی تاثیر هشت هفته تمرین تناوبی به همراه مصرف کورکومین بر سطح برخی آنتی اکسیدان‌ها و پروتئین التهابی بافت قلب موش‌های سرطانی درمان شده با دوکسوروبیسین است.
روش بررسی
تحقیق حاضر از نوع تجربی است که جامعه آماری آن را موش های صحرایی ویستار ماده 3 ماهه با وزن 180 تا 190 گرم تشکیل داد. 40 از یکی از مراکز آزمایشگاهی تهیه شد. به منظور سازگاری حیوانات با محیط حیوانخانه و کنترل عوامل مخدوش کننده موش‌ها به مدت 2 هفته قبل از شروع طرح در محیط حیوانخانه به شرح زیر مستقر شد. محیط حیوانخانه با استانداردهای زیر تنظیم و کنترل شد؛ رطوبت نسبی 50% ± 10%، سیکل روشنایی با تایمر مخصوص به صورت 12 ساعت تاریکی و 12 ساعت روشنایی، دما 3±23 درجه سانتی‌گراد، تهویه جهت خارج شدن بوی نامطبوع به‌وسیلۀ هواکش بی صدا، قرار داشتن 4 موش در هر قفس مخصوص جوندگان با جنس پلی کربنات شفاف به ابعاد 15*5/26*42، دسترسی آزاد به آب و غذای مخصوص موش‌های آزمایشگاهی(پلیت). جهت القای سرطان پستان از سلولهای سرطانی MC4-L2 استفاده شد. برای این منظور سوسپانسیون سلولی با تراکم 10 میلیون سلول در هر میلی لیتر بافر PBS  تهیه گردید. موش ها در ابتدا با دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم کتامین و 10 میلی گرم بر کیلوگرم زایلوزین که به صورت درون صفاقی به آن‌ها تزریق شد، بی هوش شدند و سپس یک میلیون سلول به صورت زیر جلدی به ناحیه بالای ران سمت راست تزریق  شد (14).
14 روز پس القای سرطان، موش های صحرایی به 5 گروه تقسیم شد (هر گروه 8 موش):
گروه کنترل سرطان تحت درمان با دوکسوروبیسین (کنترل سرطان+ دوکسوروبیسین)
گروه کنترل سرطان بدون دارو (کنترل سرطان+ دوکسوروبیسین)
گروه تمرین تناوبی تحت درمان با دوکسوروبیسین (سرطان+تمرین+ دوکسوروبیسین)
گروه مصرف کورکومین تحت درمان با دوکسوروبیسین (سرطان+کورکومین+ دوکسوروبیسین)
گروه تمرین تناوبی+ مصرف کورکومین تحت درمان با دوکسوروبیسین (سرطان+تمرین+کورکومین+ دوکسوروبیسین) موش‌هایی که توان انجام تمرینات ورزشی نداشتند از تحقیق خارج شد. برای گروه‌های تمرینی، طبق تحقیقات قبلی دوکسوروبیسین با دوز 2 میلی¬گرم بر کیلوگرم به صورت داخل صفاقی در روزهای 1، 7، 14، 21، 28، 35 و 42 حدوداً ۴ ساعت بعد از تمرین تردمیل به چهار گروه تزریق شد. برای گروه‌های دریافت کننده مکمل، مکمل کورکومین به صورت کپسول ژلاتینی به نام Sinacurcumin  که حاوی ۴۰ میلی‌گرم کورکومین در هر کپسول ساخت شرکت اکسیر نانو سینا (ایران) تهیه شد. چون حیوان امکان استفاده از کپسول را ندارد و برای اطمینان از مقدار دوز مصرفی به صورت گاواژ (به وسیله نیدل گاواژ غذا یا دارو وارد معده می‌شود ) خورانده شد. کورکومین با دوز 100 میلی¬گرم بر کیلوگرم، یک ساعت بعد از تمرین به دو گروه از حیوانات خورانده شد (گاواژ) (15). برای آشنایی موش ها با نوار گردان، به مدت یک هفته قبل از شروع تمرینات، با سرعت 5 متر بر دقیقه، شیب صفر درجه و مدت زمان 10 دقیقه شروع به فعالیت کرد که این تمرینات در پایان دوره آشنایی با نوارگردان به سرعت 10 متر بر دقیقه، شیب صفر درجه و زمان 15 دقیقه افزایش یافت. همچنین قبل از اعمال پروتکل اصلی تمرینی، موش های صحرایی در یک جلسه فعالیت ورزشی وامانده ساز شرکت کردند. برای ارزیابی حداکثر مصرف اکسیژن (VO2max)، موش‌ها شروع به دویدن روی تردمیل با سرعت 8 متر در دقیقه کرد. سرعت هر 2 دقیقه 1 متر در دقیقه افزایش می‌یابد تا زمانی که موش‌ها قادر به دویدن روی تردمیل نباشند و بیش از 10 ثانیه روی شوکرها (0.2 میلی آمپر) باقی بمانند. این نقطه به عنوان واماندگی تعریف شد (16). پروتکل HIIT شامل شش بازه زمانی (3 دقیقه و 20 ثانیه با شدت در 80٪ - 95٪ VO2max با 2 دقیقه بازیابی فعال بین هر دوره در 30٪ - 35٪ VO2max) بود. هر جلسه از پروتکل فاصله شامل 35 دقیقه (شامل 5 دقیقه گرم کردن و 5 دقیقه سرد کردن) بود و 5 روز هفته برای هشت هفته انجام شد. بدین منظور در ابتدای هر هفته صبح یک پروتکل تمرین فزاینده برای بررسی VO2max انجام شد و تمرین HIIT در هر هفته طبق میزان VO2max به دست آمده انجام گرفت. جلسات HIIT در ساعت 2 بعد از ظهر انجام شد. گرم کردن و سرد کردن در هر جلسه با ولتاژ 30 تا 40 درصد VO2max انجام شد. همچنین گروه کنترل در معرض صدای تردمیل بودند و در این مواقع ورزش نکردند (16). پس از هشت هفته و به فاصله 48 ساعت از آخرین جلسه تمرینی موش ها با استفاده از کتامین و زایلازین، (نسبت دو به پنج ) بیهوش شده و بافت قلب استخراج شد. بافت‌ها تحت شرایط استریل با نرمال سالین شسته و به سرعت در مخازن نیتروژن مایه به مدت 2 دقیقه غوطه ور شدند و در ازمایشگاه در دمای منفی 70 درجه سانتیگراد نگهداری شد.
روش قربانی کردن: 100 میلی گرم بر کیلوگرم کتامین و 10 میلی‌گرم بر کیلو گرم زایلازین به صورت داخل صفاقی تزریق گردید. همچنین از برای IL-18 از کیت الایزا SunLong Biotech، Catalogue Number:SL0315Mo، و برای PI3k و کیت ERK1/2 از کیت Cell signaling ساخت آمریکا و به روش الایزا استفاده شد.
تجزیه و تحلیل آماری
در این تحقیق از آزمون شاپیروویلک برای بررسی طبیعی بودن توزیع داده‌ها استفاده شد. هم‌چنین از آزمون آنوا و آزمون تعقیبی بونفرونی برای بررسی بین گروهی متغیرها استفاده شد. تمامی بررسی‌ها از طریق نرم افزارversion 16  SPSS و در سطح 0/05 ≥P انجام شد.
نتایج
از طرف دیگر آزمون تعقیبی نیز مشخص که ERK1/2 در کنترل سرطان+دوکسوربیسین نسبت به گروه کنترل + سرطان + بدون دارو افزایش معناداری داشته است  (P= 0/001). با این حال در گروه سرطان + دوکسوربیسین + کورکومین+تمرین در مقایسه با گروه کنترل + سرطان + دوکسوربیسین ERK1/2 کاهش معناداری داشت  (P= 0/001). همچنین در گروه سرطان+دوکسوربیسین + کورکومین + تمرین در مقایسه با گروه‌ها سرطان +دوکسوربیسین + تمرین  (P= 0/001) و گروه سرطان+دوکسوربیسین +کورکومین  (P= 0/003) مقدار ERK1/2 کمتر بود. همچنین در گروه سرطان + دوکسوربیسین + کورکومین در مقایسه با گروه کنترل + سرطان + دوکسوربیسین ERK1/2  (P= 0/029) کاهش معناداری داشت. در گروه سرطان + دوکسوربیسین + تمرین با گروه کنترل + سرطان + دوکسوربیسین  (P= 0/01)ERK1/2 کاهش معناداری داشت. بین دو گروه  سرطان + دوکسوربیسین + تمرین و کنتترل + سرطان + دوکسوربیسین + کورکومین نیز از نظر ERK1/2 تفاوت معناداری وجود نداشت  (P= 0/95) (نمودار 1). هم‌چنین نتایج آزمون آنوا نشان داد که در بین گروه‌ها تفاوت معناداری از PI3K وجود دارد  (P= 0/001) (جدول 1). از طرف دیگر آزمون تعقیبی نیز مشخص که PI3K در گروه کنترل سرطان+دوکسوربیسین نسبت به گروه کنترل سرطان+ بدون دارو کاهش معناداری داشته است  (P= 0/001). با این حال در گروه سرطان+دوکسوربیسین+کورکومین+تمرین در مقایسه با گروه کنترل سرطان+دوکسوربیسین PI3K افزایش معناداری داشت  (P= 0/001) هم‌چنین در گروه سرطان+دوکسوربیسین+کورکومین+تمرین در مقایسه با گروه ها کنترل سرطان+دوکسوربیسین+تمرین (001/0P=) و گروه سرطان+دوکسوربیسین+کورکومین  (P= 0/001) مقدار PI3K بیشتر بود. هم‌چنین در گروه سرطان + دوکسوربیسین+کورکومین در مقایسه با گروه سرطان+دوکسوربیسین  (P= 0/009)PI3K   افزایش معناداری داشت. در گروه سرطان + دوکسوربیسین+تمرین با گروه کنترل سرطان+دوکسوربیسین  (P= 0/001) افزایش معنادار PI3K مشاهده شد. بین دو گروه  سرطان+دوکسوربیسین+تمرین و سرطان+دوکسوربیسین+کورکومین نیز از نظر PI3K تفاوت معناداری وجود نداشت  (P= 0/66) (نمودار 2).
نتایج آزمون آنوا نشان داد که در بین گروه ها تفاوت معناداری از IL-18  وجود دارد  (P= 0/001) (جدول 1).
هم‌چنین آزمون تعقیبی نیز مشخص که IL-18 درگروه کنترل سرطان+دوکسوربیسین نسبت به گروه سرطان افزایش معناداری داشته است  (P= 0/001). با این حال در گروه سرطان+دوکسوربیسین+کورکومین+تمرین در مقایسه با گروه کنترل سرطان+دوکسوربیسین IL-18 کاهش معناداری داشت  (P= 0/001). هم‌چنین در گروه سرطان+دوکسوربیسین +کورکومین+تمرین در مقایسه با گروه‌های سرطان + دوکسوربیسین+تمرین  (P= 0/99)  و گروه سرطان+دوکسوربیسین + کورکومین (99/0P=) تفاوت معناداری مشاهده نشد. هم‌چنین در گروه سرطان+دوکسوربیسین+کورکومین در مقایسه با گروه سرطان+دوکسوربیسین  (P= 0/001)IL-18  افزایش معناداری داشت. در گروه سرطان+دوکسوربیسین+تمرین با گروه سرطان+دوکسوربیسین  (P= 0/003) IL-18 کاهش معناداری داشت. بین دو گروه سرطان+دوکسوربیسین+تمرین و سرطان+دوکسوربیسین+کورکومین نیز از نظر IL-18 تفاوت معناداری وجود نداشت  (P= 0/95)  (نمودار 3).
 


جدول1 : نتایج آزمون ANOVA



نتایج آزمون آنوا نشان داد که در بین گروه ها تفاوت معناداری از ERK1/2 وجود دارد  (P= 0/001)  (جدول 1).

 




نمودار 1: مقدار ERK1/2 به تفکیک گروه ها
*؛ معنادار در مقایسه با کنترل سرطان+بدون دارو، #؛ معنادار در مقایسه با کنترل سرطان+دوکسوربیسین، @ معنادار در مقایسه با سرطان+دوکسوربیسین+کورکومین،
&؛ معنادار در مقایسه با سرطان+دوکسوربیسین+تمرین




نمودار 2: مقدار PI3k   به تفکیک گرو ه ها
*؛ معنادار در مقایسه با سرطان، #؛ معنادار در مقایسه با سرطان+دوکسوربیسین، @ معنادار در مقایسه با سرطان+دوکسوربیسین





نمودار 3: مقدار IL-18 به تفکیک گروه ها
*؛ معنادار در مقایسه با سرطان، #؛ معنادار در مقایسه با سرطان+دوکسوربیسین
 
بحث
سرطان یک بیماری تهدید کننده حیات است که با رشد سلولی تنظیم نشده و تشکیل تومورهای بدخیم مشخص می شود. راهبردهای درمانی متعددی برای سرطان وجود دارد که به کاهش مرگ و میر افراد کمک کرده است. با این‌حال، پس از درمان، بسیاری از بازماندگان سرطان ممکن است عوارض جانبی قابل‌توجهی از درمان را تجربه کنند (1). نتایج تحقیق نشان داد که ERK1/2 در اثر دوکسوربیسین افزایش و PI3K کاهش معناداری داشته است. با این حال در اثر مصرف کورکومین و انجام تمرین ERK1/2 کاهش و PI3K افزایش معناداری داشت. هر چند تمرین و کورکومین به تنهایی باعث کاهش ERK1/2 و افزایش PI3K شدند اما اثر توام این دو، اثرات بیشتری داشت. در مورد تغییرات ERK1/2 در اثر DOX و اثرات ورزش و کورکومین این یافته‌ها با نتایج بقایی و همکاران در سال 2018 (12) و هوانگ و همکاران در سال 2018 (5) همسو است. بقایی و همکاران در سال 2018 (12) نشان دادند ورزش هوازی باعث کاهش ERK1/2 می‌شود. شاتی و همکاران در سال 2019 نیز در تحقیقی نشان دادند دوکسوروبیسین از طریق فعال‌سازی کلسینورین و MAPK P38 و مهار مسیرهای سیگنالینگ mTOR، آپوپتوز قلبی NFAT/Fas/FasL را در موش‌های صحرایی القا می‌کند (17). در مطالعه دیگری یو و همکاران در سال 2020 نشان داد که کورکومین باعث محافظت در برابر سمیت قلبی DOX می‌شود که با کاهش قابل‌توجه آنزیم‌های میوکارد سرم و بهبود ظرفیت آنتی‌اکسیدانی آشکار می‌شود. کورکومین اتوفاژی را مهار کرد و فواید آشکاری برای زنده ماندن قلب در برابر سمیت ناشی از DOX ارائه کرد. کورکومین پیروپتوز کاردیومیوسیت ناشی از DOX را تضعیف کرد همانطور که توسط دامنه پیرین خانواده NLR حاوی 3 (NLRP3)، کاسپاز-1 و سطوح اینترلوکین-18 مشهود است. DOX اختلال در عملکرد قلب (کاهش کوتاه شدن کسری، کسر جهشی، افزایش سطح cTnI پلاسما و TR90، کاهش PS و ± dL/dt)، که اثرات آن آشکارا با 100 mg/kg-1 اما نه 50 mg/kg-1 تطبیق داده شد. بر اساس نتایج آن‌ها قرار گرفتن سلول‌های H9c2 در معرض DOX افزایش گونه‌های اکسیژن فعال درون سلولی (ROS) و اتوفاژی را نشان داد که اثرات آن توسط کورکومین از بین رفت (10). هم‌چنین نشان داده شده است که ورزش قبل و در طول دوره درمان با DOX سیگنال‌های آپوپتوز قلبی مبتنی بر میتوکندری را محدود می‌کند، خودکار/میتوفاژی را تنظیم می‌کند و از آسیب اکسیداتیو در جوندگان تحت درمان با DOX جلوگیری می‌کند. فعال‌سازی AKT برای افزایش بقای قلبی از طریق مهار آپوپتوز و کاهش استرس اکسیداتیو شناخته شده است. کاردیومیوسیت‌های تحت درمان با DOX به مهار AKT نسبت داده شده‌اند و در نتیجه مسیرهای MAPK و NFκB p38 را فعال می‌کنند. علاوه بر این، متعاقب تجمع استرس اکسیداتیو، پاسخ التهابی در قلب به فعال شدن مسیر NF-kB نسبت داده شده است (18).  نشان داده شده است که تمرینات ورزشی فسفوریلاسیون AKT را در قلب متسع همراه با کاردیومیوپاتی افزایش می دهد و NF-κB، TNF-α، IL-6 و TGF-β1  تحریک شده با ایزوپرنالین را در میوکارد کاهش می‌دهد (18). مسیر PI3K-Akt-mTOR نیز برای آبشار سیگنالینگ pro-survival تحت شرایط مختلف مورد نیاز است. در مطالعات قبلی، مشخص شده است که DOX با کاهش مسیر بقای PI3K/Akt/mTOR، آپوپتوز میوکارد را القا می‌کند. علاوه بر این، مسیر PI3K/Akt/mTOR به عنوان یک تنظیم کننده منفی اتوفاژی از طریق اهداف پایین دست تأیید شده است (19). مطالعه قبلی نشان داد که کورکومین از طریق تحریک آبشار سیگنال Akt از کاردیومیوپاتی ناشی از گلوکز بالا محافظت می‌کند. سکویارا و همکاران در سال 2021 نشان دادند تمرین هوازی با کاهش فیبروز و حفظ یکپارچگی میوفیبریل ها و سازمان سارکومر، تغییرات قابل‌توجهی در ساختار میوکارد ایجاد کرد. این با کاهش آسیب اکسیداتیو LV و افزایش فعالیت آنزیم‌های آنتی‌اکسیدانی و افزایش فعال شدن مسیر PI3K-Akt همراه بود (19). از طرف دیگر نتایج تحقیق نشان داد که IL-18 درگروه سرطان+دوکسوربیسین نسبت به گروه سرطان افزایش معناداری داشته است. با این‌حال در گروه سرطان+دوکسوربیسین+کورکومین+تمرین در مقایسه با گروه سرطان+دوکسوربیسین IL-18 کاهش معناداری داشت. در گروه سرطان+دوکسوربیسین+ کورکومین در مقایسه با گروه سرطان+دوکسوربیسین IL-18 افزایش معناداری داشت. در گروه سرطان+دوکسوربیسین+ تمرین و گروه سرطان+دوکسوربیسین+ کورکومین نیز نیز IL-18 کاهش معناداری داشت. در مورد تاثیر کورکومین و تمرین ورزشی بر IL-18 در نمونه‌های درمان شده با دوکسوربیسین نتایج روشنی گزارش نشده است. اما یاداو و همکاران در سال 2015 گزارش کردند کورکومین تولید سیتوکین اینترلوکین 18 التهابی را در سلول های ماکروفاژ مانند موش تحریک شده با لیپوپلی‌ساکارید سرکوب می‌کند (20). مکانیسم‌هایی که توسط آن کورکومین تولید IL-18 را در سلول‌های ماکروفاژ مانند تحریک شده با LPS سرکوب می‌کند، نامشخص است. با این‌حال، پیشنهاد می‌شود که مهار فاکتور رونویسی NF-jB و مسیر سیگنالینگ MAPK ممکن است یکی از دلایل احتمالی پشت چنین رویدادی باشد (20). برخی از محققان گزارش کرده‌اند که کورکومین فعالیت پروتئین‌های NF-jB را از بین می‌برد (21) که تصور می‌شود نه تنها در تنظیم بیان بسیاری از سیتوکین‌ها و کموکاین‌های پیش‌التهابی، بلکه در کنترل بیان طیف وسیعی از پروتئین‌ها نقش اساسی دارد. ژن‌هایی که به شدت برای تمایز سلولی، تکثیر سلولی، بقای سلولی، تهاجم، آپوپتوز، رگ‌زایی، تومورزایی، متاستاز، مقاومت در برابر پرتو و مقاومت شیمیایی و سایر پروتئین‌های عضو آبشار سیگنال‌دهی NF-jB یعنی IjB، IjB کیناز b  مورد نیاز هستند. در مورد اثر ورزش نیز سون و همکاران در سال 2016 در تحقیقی گزارش کردند مکمل زنجبیل با تمرین هوازی روشی مناسب برای کاهش IL-18 و CRP و پیشگیری از بیماری‌های متابولیک، قلبی عروقی و التهابی در مردان چاق باشد.  به نظر می‌رسد اثر ورزش در کاهش التهاب از طریق تأثیر بر مهار TNF-α رخ می‌دهد. مهار TNF-α توسط ورزش باعث مهار تولید IL-18 و CRP می شود (22). ترکیبی از تمرین و مصرف کورکومین از طریق از کار انداختن مسیر NFkB (یک عامل هسته‌ای که رونویسی سیتوکین ها را فعال می کند) به عنوان یک عامل ضد سرطان و ضد التهاب با توقف سیتوکین‌های پیش التهابی عمل می‌کند و بنابراین از تولید IL-18 جلوگیری می‌کند (23).
نتیجه‌گیری
به‌نظر می‌رسد استفاده از دوکسوربیسین در نمونه‌های مبتلا به سرطان از طریق افزایش ERK1/2 و IL-18 و نیز کاهش Pi3K  باعث آسیب قلبی می‌شود. اما نتایج اما ما نشان داد که کورکومین به همراه تمرین باعث کاهش ERK1/2 و IL-18 و افزایش PI3K در موش‌های صحرایی مبتلا به سرطان سینه تحت درمان با دوکسوربیسین می‌شود. هر چند با قطعیت نمی‌توان نتایج این تحقیق را با قطعیت به همه بیماران سرطانی نسبت داد، اما از آنجایی که تمرین و کورکومین هر دو قادر به کنترل فشار اکسایشی و التهاب هستند در ترکیب با یکدیگر می تواند به نتایج خوبی در بیماران سرطانی و کاهش عوارض داروهای شیمی‌درمانی منجر شود.
سپاس‌گزاری
این مقاله مستخرج از رساله دکتری تخصصی فیزیولوژی ورزشی دانشگاه آزاد اسلامی واحد کرمانشاه از همه کسانی که با ما همکاری داشته اند تشکر و سپاس‌گزاری می‌کنیم.
حامی مالی: ندارد.
تعارض در منافع: وجود ندارند.
ملاحظات اخلاقی
پروپوزال این مقاله توسط کمیته اخلاق دانشگاه آزاد اسلامی واحد کرمانشاه با کد IR.IAU.KSH.REC.1402.098 تایید شده است.
مشارکت نویسندگان
نویسنده اول و دوم و سوم: در ارائه ایده و طراحی مطالعه، نویسنده اول: در جمع‌آوری داده‌ها و تجزیه و تحلیل داده‌ها و تفسیر نتایج، نویسنده اول: نگارش نسخه اولیه، نویسنده سوم: ویرایش نسخه اول مقاله مشارکت داشته‌اند، در ضمن همه نویسندگان در تدوین، ویرایش اولیه و نهایی مقاله و پاسخگویی به سوالات مرتبط با مقاله سهیم هستند.

 

References:
 
1-    Belger C, Abrahams C, Imamdin A, Lecour S. Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity and Risk Factors. Int J Cardiol Heart Vasc 2023; 50: 101332.
2-    Chang D, Li H, Qian C, Wang Y. Diohf Protects Against Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity Through ERK1 Signaling Pathway. Front Pharmacol 2019; 10: 1081.
3-    Gilbert CJ, Longenecker JZ, Accornero F. ERK1/2: An Integrator of Signals that Alters Cardiac Homeostasis and Growth. Biology 2021; 10(4): 346.
4-    Baghaiee B, Siahkouhian M, Karimi P, Teixeira AMB, Kheslat SDN. Weight Gain and Oxidative Stress in Midlife Lead to Pathological Concentric Cardiac Hypertrophy in Sedentary Rats. J Clin Res Paramed Sci 2018; 7(1): e79957.
5-    Huang CY, Chen JY, Kuo CH, Pai PY, Ho TJ, Chen TS, et al. Mitochondrial ROS‐induced ERK1/2 activation and HSF2‐mediated AT1R upregulation are required for doxorubicin‐induced cardiotoxicity. J Cell Physiol 2018; 233(1): 463-75.
6-    Baghaiee B, Bayatmakoo R, Karimi P, Pescatello L. Moderate Aerobic Training Inhibits Middle-Aged Induced Cardiac Calcineurin-NFAT Signaling by Improving TGF-ß, NPR-A, SERCA2, and TRPC6 in Wistar Rats. Cell J 2021; 23(7): 756-62.
7-    Sahu R, Dua TK, Das S, De Feo V, Dewanjee S. Wheat Phenolics Suppress Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity Via Inhibition of Oxidative Stress, MAP Kinase Activation, NF-Κb Pathway, PI3K/Akt/Mtor Impairment, and Cardiac Apoptosis. Food Chem Toxicol 2019; 125: 503-19.
8-    Carbone S, Lee P, Mauro A, Mezzaroma E, Buzzetti R, Van Tassell B, et al. Interleukin-18 Mediates Cardiac Dysfunction Induced by Western Diet Independent of Obesity and Hyperglycemia in the Mouse. Nutrit Diabetes 2017; 7(4): e258.
9-    Mansouri K, Rasoulpoor S, Daneshkhah A, Abolfathi S, Salari N, Mohammadi M, et al. Clinical Effects of Curcumin in Enhancing Cancer Therapy: A Systematic Review. BMC Cancer 2020; 20(1): 791.
10-    Yu W, Qin X, Zhang Y, Qiu P, Wang L, Zha W, et al. Curcumin Suppresses Doxorubicin-Induced Cardiomyocyte Pyroptosis Via a PI3K/Akt/Mtor-Dependent Manner. Cardiovasc Diagn Ther 2020; 10(4): 752-69.
11-    Fang G, Chen S, Huang Q, Chen L, Liao D. Curcumin Suppresses Cardiac Fibroblasts Activities by Regulating the Proliferation and Cell Cycle Via the Inhibition of the P38 MAPK/ERK Signaling Pathway. Mol Med  Rep 2018;18(2):1433-8.
12-    Baghaiee B, Karimi P, Siahkouhian M, Pescatello LS. Moderate Aerobic Exercise Training Decreases Middle-Aged Induced Pathologic Cardiac Hypertrophy by Improving Klotho Expression, MAPK Signaling Pathway, and Oxidative Stress Status in Wistar Rats. Iran J Basic Med Sci. 2018; 21(9): 911-9.
13-    Maroofi A, Rouch AB, Naderi N, Damirchi A. Effects of Two Different Exercise Paradigms on Cardiac Function, BDNF-Trkb Expression, and Myocardial Protection in the Presence and Absence of Western Diet. Int J Cardiol Heart Vasc 2022; 40: 101022.
14-    Karimi F, Behboudi Tabrizi L. The Effects of Six Weeks of Aerobic Training on The Tumor Volume and Oncostatin-M Serum Level in Mice with Breast Cancer. JRUMS 2018; 17(2): 105-14.
15-    Sadeghian S, Kazemzadeh Y, Mohammadnejadpanah Kandi Y, Mirzayan Shanjani S, Sedaghati S. The Effect of Aerobic Exercise with Curcumin Consumption on Tissue Apoptosis Indices in The Liver Tissue of Rats Induced by Breast Cancer in the Doxorubicin Treatment Phase: An Experimental Study. JRUMS 2022; 21(4): 433-48.
16-    Nezamdoost Z, Saghebjoo M, Hoshyar R, Hedayati M, Keska A. High-Intensity Training and Saffron: Effects on Breast Cancer-Related Gene Expression. Med Sci Sports Exerc. 2020; 52(7): 1470-76.
17-    Shati AA. Doxorubicin‐induces NFAT/Fas/FasL cardiac apoptosis in rats through activation of calcineurin and P38 MAPK and inhibition of mTOR signalling pathways. Clin Exp Pharmacol Physiol 2020; 47(4): 660-76.
18-    Yang HL, Hsieh PL, Hung CH, Cheng HC, Chou WC, Chu PM, et al. Early Moderate Intensity Aerobic Exercise Intervention Prevents Doxorubicin-Caused Cardiac Dysfunction through Inhibition of Cardiac Fibrosis and Inflammation. Cancers 2020; 12(5): 1102.
19-    Sequeira CM, Martins MA, Alves R, Nascimento ALR, Botti GCRM, Rocha VN, et al. Aerobic Exercise Training Attenuates Doxorubicin-Induced Ultrastructural Changes in Rat Ventricular Myocytes. Life Sci 2021; 264: 118698.
20-    Yadav R, Jee B, Awasthi SK. Curcumin suppresses the production of pro-inflammatory cytokine interleukin-18 in lipopolysaccharide stimulated murine macrophage-like cells. Indian J Clin Biochem 2015; 30: 109-12.
21-    Singh S, Aggarwal BB. Activation of Transcription Factor NF-Κb Is Suppressed by Curcumin (Diferuloylmethane)(∗). Journal of Biological Chemistry 1995; 270(42): 24995-5000.
22-    Sun Z, Yan B, Yu WY, Yao X, Ma X, Sheng G, et al. Vitexin Attenuates Acute Doxorubicin Cardiotoxicity in Rats Via the Suppression of Oxidative Stress, Inflammation And Apoptosis and the Activation of FOXO3a. Experimental and therapeutic medicine 2016; 12(3): 1879-84.
23-    Ayubi N, Kusnanik NW, Herawati L, Callixte C, Ming JW, Aljunaid M, et al. Potential of Curcumin to Reduce Serum Nuclear Factor-Kappa B (NF-KB) Levels after High-Intensity Exercise. Retos: nuevas tendencias en educación física, deporte y recreación 2024(57): 616-22.