ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

سردبیرمحترم
میکرووزیکول‌ها، کیسه‌هایی کوچک با غشای دولایه لیپیدی و منشا اندوزومی هستند که اولین بار از رتیکولوسیت‌های درحال بلوغ و پلاکت‌های خون محیطی جدا شدند اما با گذشت زمان مشخص شد که تمامی انواع سلول‌های یک ارگانیسم بالغ از جمله سلول‌های اندوتلیال و سلول‌های هماتوپوئتیک طبیعی و سرطانی، قادر به رهایش میکرووزیکول‌ها می‌باشند (2،1). در دو دهه گذشته، دریچه‌های جدیدی درخصوص ساختار و عملکرد میکرووزیکول‌ها گشوده شده‌است و نقش غیرقابل انکار آن‌ها در فرایند‌های فیزیولوژیک و پاتولوژیک تا حدودی آشکار گردیده‌است. از جمله مهم‌ترین انواع میکرووزیکول‌ها می‌توان به اگزوزوم‌ها اشاره کرد.
اگزوزوم‌ها انواع خاصی از میکرووزیکول‌ها با اندازه‌ی 150-30 میکرون هستند که با استفاده از میکروسکوپ الکترونی به‌صورت فنجانی شکل مشاهده می‌شوند. از دیگر ویژگی‌های اگزوزوم‌ها می‌توان به بیان فراوان پروتئین سطحی CD63 و پروتئین‌های ALG2- interacting protein X (ALIX)، tumor susceptibility gene 101 protein (TSG101) و پروتئازوم HSC10 اشاره کرد (4،3). اگرچه گایدلاین جامعه‌ بین‌المللی وزیکول‌های خارج سلولی (International Society for Extracellular Vesicles; ISEV) که در سال 2018 منتشر شد، استفاده از واژه‌ وزیکول‌های کوچک خارج سلولی (small extracellular vesicles; sEV) را توصیه می‌کند، کماکان نام اگزوزوم برای این ساختارها رایج است (5). سلول‌های سرطانی، اگزوزوم‌های بیشتری نسبت به سلول‌های طبیعی آزاد می‌کنند و این ساختارها توانایی فراوانی در تغییر ریزمحیط توموری دارند. اگزوزوم‌ها می‌توانند به‌صورت اتوکرین یا پاراکرین و پس از اتصال به سلول‌های هدف یا متعاقب فرایند فاگوسیتوز، محتویات خود را درون سلول هدف تخلیه نموده و تغییرات عمده در مسیرهای پیام‌رسانی، فنوتیپ سطحی و عملکرد سلول میزبان ایجاد کنند. برای مثال، اگزوزوم‌های مشتق از سلول‌های لوسمی میلوئیدی مزمن غنی ازTransforming growth factor beta  (TGFβ) هستند که پس از رهاسازی از سلول سرطانی، به پذیرنده‌ TGFβ در همان سلول متصل شده و منجر به پیشرفت تومور با القای مسیرهای پیام‌رسانی ERK، AKT و مسیر ضدآپوپتوتیک می‌گردد (6). اگزوزوم‌ها حاوی لیپیدها و پروتئین‌های ساختاری و عملکردی می‌باشند. اگزوزوم‌ها همچنین انواع مختلف مواد ژنتیکی از جمله DNA دو رشته‌ای، mRNA و miRNA را دارا می‌باشند. اگرچه محتویات اگزوزوم‌‌ها بر اساس نوع بیماری یا منشا سلولی متفاوت است، پایگاه‌های داده‌ی ExoCarta به آدرس اینترنتی www.exocarta.org و Vesiclepedia به آدرس اینترنتی www.microvesicles.org تاکنون اطلاعات مربوط به هزاران بیومولکول شناسایی شده موجود در این ساختارها را جمع‌آوری نموده‌اند (8،7). با توجه به اینکه اگزوزوم‌ها ابزاری برای ارتباط بین سلولی به شمار می‌روند، ممکن است اثرات منفی از جمله ایجاد و پیشرفت سرطان و هم‌چنین فرایندهای متاستاز، رگ‌زایی ریزمحیط تومور و مقاومت دارویی داشته باشند. در سال‌های اخیر، تلاش‌های زیادی جهت به خدمت گرفتن اگزوزوم‌ها در جهت درمان بیماران سرطانی صورت گرفته است که به آن‌ها خواهیم پرداخت:
-    همانطور که گفته شد، وزیکول‌ها منشا سیتوپلاسمی داشته و از هسته مشتق نمی‌شوند. با این‌حال، حضور DNA دو رشته‌ای در اگزوزوم با استفاده از DNA نشان‌دار شده با ذرات طلا اثبات گردید. محققین به این نتیجه رسیدند که حضور DNA دورشته‌ای در سیتوپلاسم سلول و دفع آن به‌‌وسیله‌ اگزوزوم‌ها جزئی از فرایند هومئوستاتیک سلول محسوب می‌شود. لذا مهار ترشح اگزوزوم منجر به تجمع DNA در سیتوپلاسم و فعال شدن واسطه‌های آزاد اکسیژن شده و به آپوپتوز سلول می‌انجامد (9).
-    از دیگر مکانیسم‌های اثر اگزوزوم‌ها می‌توان به اثر محموله (Cargo effect) اشاره کرد. در این مکانیسم، اگزوزوم مشتق از سلول سرطانی قادر است با انتقال محتویات خود به سلول سالم موجب القای پیشرفت بیماری و متاستاز شود. برای مثال، فرم جهش‌یافته Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene‌ (KRAS)، Epidermal growth factor receptor  (EGFR) وProto-oncogene tyrosine-protein kinase Src  (SRC) توسط اگزوزوم‌های مشتق از سرطان کولون به سلول‌های سالم منتقل شده و منجر به تهاجم سرطان می‌گردند (10).
-    سرعت آزادسازی اگزوزوم‌ها در شرایط هایپوکسی ایجاد شده به واسطه‌ سلول‌های توموری افزایش می‌یابد. در چنین شرایطی، آزادسازی اگزوزوم‌های حاوی تترا اسپانین‌ها، TSPAN8، زیرواحد α4 اینتگرینی، NOTCH ligand Delta-like 4 (DDL4)، کادهرین E محلول، Protease Activated Receptor 2 (PAR2) ، mir23a و mir135b به طرق مختلف بر سلول‌های استرومال اطراف تومور تاثیر گذاشته و منجر به رگ‌زایی بیش‌تر و درنتیجه افزایش احتمال پیشرفت و تهاجم تومور می‌شوند (13-11).
-    محتویات اگزوزوم‌ها همچنین می‌توانند نشان‌دهنده‌ میزان حساسیت یا مقاومت به داروهای سیتوتوکسیک شیمی‌درمانی باشند. برای مثال، آنالیز تست‌های میکرواری  (microarray) نشان داد که سطح miRNA-17، miRNA-100، miRNA-222، miRNA-342-3p و miRNA-451 در اگزوزوم‌های رده‌ سلولی MCF-7/ADR مربوط به سرطان سینه‌ مقاوم به آدریامایسین و MCF-7/DOC مربوط به سرطان سینه‌ مقاوم به داروی دوستاکسل نسبت به MCF افزایش چشمگیری دارد. مطالعه‌ گذشته نشان داد که مهار miRNA-222 در اگزوزوم می‌تواند موجب افزایش مقاومت سلول‌های سرطان سینه نسبت به داروی شیمی‌درمانی تاموکسیفن گردد (14).
-    از جمله مهم‌ترین کاربرد‌های درمانی اگزوزوم‌ها، استفاده از آن‌ها جهت انتقال هدفمند دارو است. اندازه‌ کوچک اگزوزوم‌ها، سازگاری زیستی، ایمنوژنسیته‌ پائین و عدم سمیت، اگزوزوم‌ها را به عنوان حاملین ارزشمند دارو مطرح نموده است. در مطالعات گذشته اگزوزوم‌ها به عنوان حامل داروهای مختلفی ازجمله سیس‌پلاتین، پاسلیتاکسل، دوکسوروبیسین، anti-mir-9 و کورکومین استفاده شده و نتایج رضایت‌بخشی به همراه داشته‌اند (15). با این‌حال مطالعات گسترده‌ بیشتری از جمله مطالعات کارآزمایی بالینی جهت تعیین کارایی و ایمنی دارو مورد نیاز است.
همانگونه که مشاهده شد، شناخت محتویات اگزوزوم‌ها نقش عظیمی در ارتقا دانش و آگاهی درخصوص مکانیسم‌های مختلف ابتلا، پیشرفت، تهاجم، پیش‌آگهی، تولید و تجویز دارو و مقاومت دارویی داراست. لذا توصیه می‌شود پژوهشگران حوزه‌ سرطان، توجه مضاعفی به محتویات اگزوزوم‌ها داشته و در جهت استفاده از آن‌ها به‌منظور ارتقای روش‌های درمانی و ایجاد روش‌های نوین درمان سرطان تلاش نمایند.
حامی مالی: ندارد.
تعارض در منافع: وجود ندارد.
 

 

References:
 
1-    Valandani HM, Amirizadeh N, Nikougoftar M, Safa M, Khalilabadi RM, Kazemi A. Effect of Extracellular Vesicles Derived From Mesenchymal Stem Cells on K-562 Leukemia Cell Line. Iran Red Crescent Med J 2018; 20(5): e64991.
2-    Zhang Y, Liu Y, Liu H, Tang WH. Exosomes: Biogenesis, Biologic Function and Clinical Potential. Cell Biosci 2019; 9: 19.
3-    Paskeh MDA, Entezari M, Mirzaei S, Zabolian A, Saleki H, Naghdi MJ, et al. Emerging Role of Exosomes in Cancer Progression and Tumor Microenvironment Remodeling. J Hematol Oncol 2022; 15(1): 83.
4-    Zhang L, Yu D. Exosomes in Cancer Development, Metastasis, and Immunity. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2019; 1871(2): 455-68.
5-    Théry C, Witwer KW, Aikawa E, Alcaraz MJ, Anderson JD, Andriantsitohaina R, et al. Minimal Information for Studies of Extracellular Vesicles 2018 (MISEV2018): A Position Statement of the International Society for Extracellular Vesicles and Update of the MISEV2014 Guidelines. J Extracell Vesicles 2018; 7(1):1535750.
6-    Raimondo S, Saieva L, Corrado C, Fontana S, Flugy A, Rizzo A, et al. Chronic Myeloid Leukemia-Derived Exosomes Promote Tumor Growth through an Autocrine Mechanism. Cell Commun Signal 2015; 13: 8.
7-    Keerthikumar S, Chisanga D, Ariyaratne D, Al Saffar H, Anand S, Zhao K, et al. ExoCarta: A Web-Based Compendium of Exosomal Cargo. J Mol Biol 2016; 428(4): 688-92.
8-    Chitti SV, Gummadi S, Kang T, Shahi S, Marzan AL, Nedeva C, et al. Vesiclepedia 2024: An Extracellular Vesicles And Extracellular Particles Repository. Nucleic Acids Res 2024; 52(D1): D1694-d8.
9-    Takahashi A, Okada R, Nagao K, Kawamata Y, Hanyu A, Yoshimoto S, et al. Exosomes Maintain Cellular Homeostasis By Excreting Harmful DNA From Cells. Nat Commun 2017; 8: 15287.
10-    Demory Beckler M, Higginbotham JN, Franklin JL, Ham AJ, Halvey PJ, Imasuen IE, et al. Proteomic Analysis of Exosomes from Mutant KRAS Colon Cancer Cells Identifies Intercellular Transfer of Mutant KRAS. Mol Cell Proteomics 2013; 12(2): 343-55.
11-    Nazarenko I, Rana S, Baumann A, McAlear J, Hellwig A, Trendelenburg M, et al. Cell Surface Tetraspanin Tspan8 Contributes to Molecular Pathways of Exosome-Induced Endothelial Cell Activation. Cancer Res 2010; 70(4): 1668-78.
12-    Sheldon H, Heikamp E, Turley H, Dragovic R, Thomas P, Oon CE, et al. New Mechanism for Notch Signaling to Endothelium at a Distance by Delta-Like 4 Incorporation Into Exosomes. Blood 2010; 116(13): 2385-94.
13-    Svensson KJ, Kucharzewska P, Christianson HC, Sköld S, Löfstedt T, Johansson MC, et al. Hypoxia Triggers a Proangiogenic Pathway Involving Cancer Cell Microvesicles and PAR-2-Mediated Heparin-Binding EGF Signaling in Endothelial Cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108(32): 13147-52.
14-    Zhang HD, Jiang LH, Hou JC, Zhong SL, Zhu LP, Wang DD, et al. Exosome: A Novel Mediator in Drug Resistance of Cancer Cells. Epigenomics 2018; 10(11): 1499-509.
15-    Zhou Y, Zhang Y, Gong H, Luo S, Cui Y. The Role of Exosomes and their Applications in Cancer. Int J Mol Sci 2021; 22(22): 12204.