ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

مقدمه
کیست‌های ادنتوژنیک یکی از شایع‌ترین ضایعات استخوانی مخرب فک می‌باشند که از بقایای اپی‌تلیالی دستگاه ادنتوژنیک تشکیل می‌شوند. تفاوت در پتانسیل تکثیر بقایای اپیتلیالی در طول تشکیل هر کیست منجر به بیان مولکولی و رفتار بیولوژیکی متفاوت کیست‌ها می‌شود (1). کیست‌های ادنتوژنیک از لحاظ منشاء به دو دسته التهابی وتکاملی تقسیم می‌شوند. سه دسته از شایع‌ترین این کیست‌ها شامل رادیکولار، دنتی‌ژروس وادنتوژنیک کراتوکیست می‌باشند. کیست رادیکولار، یک کیست التهابی با منشاء بقایای اپی‌تلیالی مالاسز است (2). کیست دنتی‌ژروس یکی از شایع‌ترین کیست‌های ادنتوژنیک رشدی ـ تکاملی فکی در ارتباط با تاج دندان نهفته می‌باشد. در تعدادی از نمونه‌ها، اتیولوژی التهابی برای این کیست ذکر شده است (3). ادنتوژنیک کراتوکیست یک کیست ادنتوژنیک رشدی ـ تکاملی است که تقریباً 3 تا 11درصد تمام کیست های فکی را به خود اختصاص می‌دهد. یافته‌ها حاکی از رفتار تهاجمی این کیست و تمایل آن به دست‌اندازی به بافت‌های اطراف می‌باشد، که این رفتار بیولوژیکی می‌تواند ناشی از تکثیر بالای پوشش اپی‌تلیالی یا فعالیت آنزیماتیک دیواره کیست باشد. از این‌رو (WHO)  سازمان بهداشت جهانی از سال 2005 این کیست را به عنوان یک تومور نام‌گذاری کرده است. (4) این یافته‌ها فرضیه نئوپلاستیک بودن این کیست را تقویت می‌کند (1). جابه‌جایی سلول بین مراحل مختلف چرخه سلولی توسط نقاط بازرسی تنظیم می‌شود و بسیاری از این نقاط توسط سیکلین و کیناز‌های وابسته به آن‌ها کنترل می‌شود .پس از تحریک سلول توسط فاکتور رشد‌، سیکلین متصل به کیناز، فعال شده و باعث عبور سلول از نقاط بازرسی می‌شود. سیکلین  D1یک پروتئین هسته‌ای است که در انتقال سلول از مرحله G1به  Sنقش دارد‌. ژن مربوط به سیکلین بر روی کروموزوم شماره 11 قرار گرفته است (5،6). این پروتئین با برقراری اتصال با کیناز‌ها انتقال پیام‌های میتوزی برای ساخت DNA تسهیل می‌کند (7). بیان بالای این پروتئین منجر به فرار سلول از نقاط بازرسی شده و نقش مهمی در ایجاد تومور دارد . این پروتئین در تعداد زیادی از تومورهای بدخیم بیان می‌شود در حالی‌که در تومور‌های خوش‌خیم و بافت‌های طبیعی یا بیان نمی‌شود یا بیان ضعیفی دارد (8). تعدادی مطالعه در زمینه بررسی بیان تومور مارکر‌ها از جمله  CyclinD1در کیست‌های ادنتوژنیک به‌خصوص ادنتوژنیک کراتوکیست انجام شده است. در مطالعه Lo Mucl که به بررسی CyclinD1بر روی ادنتوژنیک کراتوکیست‌های سندرومیک و غیر سندرومیک پرداخته است‌، هیچ‌کدام از نمونه‌های اسپورادیک این مارکر را بیان نکرده‌اند (7). در مطالعه  Al.Amiriدر سال 2016 و تقوی در سال 2013 میزان بیان  Cyclin D1در ادنتوژنیک کراتوکیست نسبت به سایر کیست‌های ادنتوژنیک بالاتر می‌باشد. اما از لحاظ شدت و الگوی رنگ آمیزی تفاوتی بین گروه‌ها مشاهده نشده است. در مطالعه تقوی میزان رنگ پذیری در لایه پارا بازال بیشتر بوده است در حالیکه در مطالعه Al.Amiri تفاوت معنی‌داری بین لایه‌های کیست مشاهده نشده است (2،4). مطالعه دیگری که در سال 2010 انجام شد تفاوت معنی‌داری بین OKC ودنتی‌ژروس از لحاظ بیان این مارکر دیده نشد (2). و با توجه به نتایج مختلف ومطالعات کمی که در این زمینه صورت گرفته است و با توجه به فرضیه نئوپلاستیک بودن ادنتوژنیک کراتوسیست‌، مطالعه حاضر به بررسی بیان مارکر  CyclinD1 در ادنتوژنیک کراتوسیست به عنوان یک کیست ادنتوزنیک مهاجم مقایسه آن با دو نوع کیست التهابی و رشدی - تکاملی غیر مهاجم پرداخته است.
روش بررسی
به منظور انجام این مطالعه توصیفی - مقطعی، پس از بررسی پرونده‌های بیماران مراجعه کننده به بخش آسی‌ شناسی دانشکده دندانپزشکی یزد از بین کیست‌ها ،لام‌های مربوط به کیست‌های دنتی‌ژروس‌، ادنتوژنیک کراتوسیست و کیست رادیکولار (250 نمونه) درخواست شده و پس از تایید توسط دو پاتولوژیست‌، بلوک‌های پارافینی نمونه‌ها اخذ شد. با در نظر گرفتن سطح اطمینان 95%و با توجه به مطالعه مشابه قبلی P=%8 و مقدار بر آورد d =%15 تعداد 45 نمونه مورد نیاز بود. از این میان تعداد 15 بلوک از هر یک از کیست‌ها که حاوی بافت کافی بود، انتخاب گردید. پس از ثبت اطلاعات بالینی، بلوک‌های پارافینی جهت انجام مراحل ایمنوهیستوشیمیایی درخواست گردید. با استفاده از میکروتوم ازبلوک‌های پارافینی مقاطع 4 میکرومتری تهیه کرده و سپس تحت مراحل پارافین‌زدایی وآب‌گیری قرار دادیم. پس ازغوطه‌ورسازی داخل بافر (TRIs BUFFERED SALIN)     TBS با ph: 7.4 به مدت 10 دقیقه‌، از بلوکر H2O2 به میزان 1 سی‌سی در 9 سی‌سی اتانول به مدت 20 دقیقه برای جلوگیری ازرنگ‌پذیری غیراختصاصی استفاده شد. پس از شستشو درآب و استفاده از بافر بازیافت  (DAKO-DENMARK)با ph:9 مقاطع داخل مایکروویو با حداکثر توان جوش گذاشته شد. پس از سرد شدن‌، آنتی‌بادی علیه CyclinD1 اضافه شده و مجدداً داخل بافر TBS غوطه‌ور شد. سپس به مدت 30 دقیقه از((DAKO-DENMARK ((HORSE RADISH OROXIDOSE HRP استفاده کرده وپس از2 مرحله شستشو با بافر از یک سی‌سی کروموژن وسوبسترا استفاده کرده و مجدداً با TBS و در ادامه با آب شستشو داده شد. در این مرحله هماتوکسیلین به مدت 30 دقیقه اضافه کرده و در ادامه کربنات ولیتیم اضافه وپس از شستشو با آب داخل گزیلل و الکل غوطه‌ور شد. اسلایدهای آماده‌سازی شده زیرمیکروسکوپ نوری توسط دو نفر پاتولوژیست مشاهده شدند. 10 فیلد تصادفی در پوشش اپی‌تلیالی و بافت همبند انتخاب شدو بر طبق فرمول زیر
 :(Labeling index) درصد تعداد هسته‌های رنگ گرفته مشخص شد.
تجزیه و تحلیل آماری
در نهایت نتایج با استفاده از نرم‌افزارversion 16 SPSS و آزمون‌های من ویتنی و کروسکال‌والیس تحلیل شدند.
نتایج
مطالعه حاضر به منظور بررسی بیان  CyclinD1در 15 نمونه کیست رادیکولار، 15 نمونه کیست دنتی‌ژروس و 15 نمونه ادنتوژنیک کراتوکیست انجام شد. در جدول 2 فراوانی کیست‌های دنتی‌ژروس‌،OKC  و رادیکولار بر اساس متغیرهای زمینه‌ای مشخص شده است. این کیست‌ها در جنس مذکر و در فک پایین شیوع بالاتری داشته است. در جدول 3 میزان بیان CyclynD1 در پوشش اپی‌تلیالی و بافت همبند هر یک از کیست‌ها مشخص شده است. در هر سه گروه میزان بیان مارکر فوق در اپی‌تلیوم بیشتر از بافت همبند می‌باشد‌. اما فقط در ادنتوژنیک کراتوسیست ارتباط معنی‌داری به‌دست آمده است (P=0/008) (تصویر1). در دو گروه دیگر ارتباط معنی‌داری دیده نشد (P=0/754, 0/077) (تصویر 2و3). سلول‌های قهوه‌ای رنگ مارکر را بیان کرده‌اند. در جدول 4 میانگین بیان مارکر Cyclin D1 در پوشش اپی‌تلیالی و بافت‌همبند بین سه گروه مقایسه شده است. یافته‌ها نشان‌دهنده بالاتر بودن میانگین Cyclin D1 در پوشش اپی‌تلیالی (P=0/226) و بافت همبند (P=0/578)  ادنتوژنیک کراتوسیست نسبت به کیست رادیکولار و دنتی‌ژروس بود ولی ارتباط معنی‌داری در این ناحیه بین 3 کیست مشاهده نشد. سپس طبق جدول زیر میزان بیان مارکر مشخص گردید (2).
 

جدول 1: درجه‌بندی نمونه‌ها بر اساس درصد سلول‌های رنگ گرفته




جدول 2: فراوانی کیست‌های مورد مطالعه بر اساس متغیر‌های جنس و محل




جدول3: میزان بیان cyclinD1  در نواحی مختلف سه گروه کیست ادنتوژنیک


 
                           من ویتنی و کروسکال والیس





                                         
ب : بیان مارکر فوق در اپی‌تلیوم ادونتوژنیک کراتوسیست




                                     ب : بیان مارکر فوق در اپی‌تلیوم کیست رادیکولار




                                      
ب : بیان مارکر فوق در اپی‌تلیوم کیست دنتی‌ژروس

جدول4 : مقایسه میزان بیان cyclinD1 در نواحی اپی تلیوم و بافت همبند سه نوع  کیست ادنتوژنیک



                        من ویتنی و کروسکال والیس
 
بحث
کیست‌های ادنتوژنیک یکی از شایع‌ترین ضایعات استخوانی مخرب فک می‌باشند. کیست رادیکولار یک کیست التهابی با منشاء بقایای اپی‌تلیالی مالاسز است (2) و کیست دنتی‌ژروس یکی از شایع‌ترین کیست‌های ادنتوژنیک رشدی - تکاملی فکی در ارتباط با تاج نهفته می‌باشد (3). ادنتوژنیک کراتوسیست یک کیست رشدی - تکاملی است که یافته‌ها حاکی از رفتار تهاجمی این کیست و تمایل آن به دست‌اندازی به بافت‌های اطراف می‌باشد‌، که این رفتار بیولوژیکی می‌تواند ناشی از تکثیر بالای پوشش اپی‌تلیالی یا فعالیت آنزیماتیک دیواره کیست باشد (4).cyclynD1  یکی از پروتئین‌های مسیر  Rbهست که انتقال از مسیر  G1به S را کنترل می‌کند. سطح بالای این پروتئین ممکن است اجازه فرار سلول از نقاط بازرسی چرخه سلولی را بدهد و نقش مهمی در ایحاد تومور ایفا کند. این پروتئین در تعداد زیادی از تومورهای بدخیم بیان شده است در حالی‌که در تومور‌های خوش‌خیم و بافت‌های طبیعی یا بیان نشده یا بیان ضعیفی داشته است (6،7). در این مطالعه که بر روی 15 نمونه از هر یک از کیست‌های رادیکولار‌، دنتی‌ژروس و ادنتوژنیک کراتوسیست انجام شده است میزان بیان CyclinD1 در دو ناحیه از این کیست‌ها بررسی شده است. نتایج مطالعه حاضر نشان‌دهنده بیان بالاتر این مارکر در ادنتوژنیک کراتوسیست بود اما از لحاظ آماری تفاوت معنی‌داری بین کیست‌های مورد مطالعه مشاهده نگردید. مطالعات کمی در زمینه بررسی میزان بیان CyclinD1 در کیست‌های ادنتوژنیک انجام شده است که از این میان نتایج مطالعه ما با تعدادی از مطالعات مشابه بود و با تعدادی دیگردر تناقض می‌باشد. نتایج مطالعه حاضر همسو با نتایج مطالعه تقوی و  Al Amiri می‌باشد. در مطالعه تقوی 87‌% ادنتوژنیک کراتوسیست‌ها‌،60% گلندولار ادنتوژنیک کراتوسیست‌ها و30% کیست رادیکولار و 25‌ % کیست دنتی‌ژروس، مارکر CyclinD1را بیان کردند و نواحی سوپرا‌بازال نسبت به سایر نواحی کیست بیان بالاتری داشت و بیان مارکر فوق در ادنتوژنیک کراتوسیست نسبت به رادیکولارو دنتی‌ژروس از نظر آماری معنی‌دار شد در حالی‌که در مطالعه ما نتیجه معنی‌داری به‌دست نیامد. در این مطالعه برخلاف مطالعه ما ارتباط بیان مارکر با متغیر‌های زمینه‌ای بررسی نگردید. در مطالعه Al Amiri در هر دو ناحیه اپی‌تلیالی و بافت همبند‌، بیان مارکر فوق در ادنتوژنیک کراتوسیست بالاتر از کیست رادیکولارو دنتی‌ژروس بود هر چند که این اختلاف در پوشش اپی‌تلیالی کیست معنی‌دار نشد. در حالی‌که در مطالعه ما میزان بیان مارکر  CyclinD1 در بافت همبند ادنتوژنیک کراتوسیست نسبت به دو کیست دیگر کمتر بود (2،4). اکثریت ادنتوژنیک کراتوسیست‌های بررسی شده در مطالعهJuan carios، این مارکر را بیان کردند و اختلاف این مارکر بین این کیست و سایر کیست‌های ادنتوژنیک از لحاظ آماری معنی‌دار شد که این برخلاف مطالعه ما بود (1). در مطالعات دیگری بیان این پروتئین در ادنتوژنیک کراتوسیست با سایر کیست‌ها و تومور‌های ادنتوژنیک مقایسه شده است .همچون مطالعه رضوی و Enrico که بیان مارکر فوق را در آملوبلاستوما با ادنتوژنیک کراتوسیست مقایسه کرد ونتایج نشان دهنده بیان بالاتر این پروتئین در آملوبلاستوما نسبت به ادنتوژنیک کراتوسیست بود و نتایج معنی‌داری حاصل شد. که این نتایج نشان‌دهنده بیان بالای این پروتئین در تومور نسبت به کیست می باشد. هر چند که این پروتئین در سلول‌های اپی‌تلیالی ادنتوژنیک کراتوسیست بیان بالایی داشت (9،10). در حالی‌که در مطالعه Hernan مارکر‌های cylinD1، Ki67و Cox-2 در OKC از آملوبلاستوما و کیست ادنتوژنیک اورتوکراتینیزه بالاتر بود که این نشان‌دهنده رفتار تهاجمی این ضایعه و لزوم انجام درمان‌های نهاجمی‌تر و وسیع‌تر می‌باشد و می‌تواند به تشخیص افتراقی این ضایعه از سایر کیست و تومور‌ها کمک کند (11). در مطالعه Lo Muzio بیان CyclinD1 در انواع سندرومیک و اسپورادیک ادنتوژنیک کراتوسیست بررسی شد و در انواع غیرسندرومیک بیان کمتری را نشان داد (12). اکثر محققان معتقدند که CyclinD1 در انواع سندرومیک نسبت به انواع اسپورادیک بیان بالاتری داردکه این می تواند نشان‌دهنده اختلال در سیستم کنترل تکثیر سلولی بوده و منجر به رفتار بالینی تهاجمی شود (4). تکثیر بالای اپی‌تلیوم در ادنتوژنیک کراتوسیست نسبت به سایر کیست‌های ادنتوژنیک نشان‌دهنده کنترل غیر طبیعی چرخه سلولی است. این الگوی غیرطبیعی چرخه سلولی در پوشش اپی‌تلیالی ادنتوژنیک کراتوسیست در مقیاس بزرگتر در اپی‌تلیوم کارسینوم سلول سنگفرشی و سایر بدخیمی‌های مخاطی دیده می‌شود (13-16). این قدرت بالای تکثیر اپی‌تلیوم باعث شده است که WHO، از سال 2005 ادنتوژنیک کراتوسیست را در گروه تومور‌های خوش‌خیم ادنتوزنیک تقسیم‌بندی کند (17). اکثر مطالعات انجام شده CyclinD1 را در نواحی مختلف پوشش اپی‌تلیالی کیست‌های ادنتوژنیک بررسی کرده‌اند در حالی‌که در مطالعه حاضر همچون مطالعه  Al Amiriعلاوه بر اپی‌تلیوم، بافت همبند هم بررسی شده است‌. در مطالعه Al Amiri میزان بیان  CyclinD1در بافت همبند ادنتوژنیک کراتوسیست نسبت به رادیکولار و دنتی‌ژروس بالاتر بود و آن‌ها نتیجه گرفتند که رشد بالای ادنتوژنیک کراتوسیست علاوه بر اپی‌تلیوم می‌تواند ناشی از بافت همبند هم باشد (2). در حالی‌که این نتایج با مطالعه ما در تناقض می‌باشد. Tekresin در مطالعه خود Ki67 را به‌عنوان مارکر تکثیر سلولی برای ارزیابی کیست‌های ادنتوژنیک استفاده کرد. او در مطالعه خود به این نتیجه رسید که میزان تکثیر در بافت همبند کیست رادیکولار بالاتر از ادنتوژنیک کراتوسیست می‌باشد و اینگونه نتیجه‌گیری کرد که التهاب مزمن زیر اپی‌تلیالی در کیست رادیکولار منجر به تحریک تکثیر فیبروبلاست‌ها و سلول‌های اندوتلیالی و اپی‌تلیالی می‌شود (18). Bando و همکارانش در مطالعه خود نشان دادند که سیتوکاین وفاکتورهای رشدی آزاد شده به‌وسیله سلول‌های التهابی موجود در بافت همبند کیست رادیکولار منجر به تحریک تکثیر اپی‌تلیوم می‌شود. بنابراین بیان CyclinD1در تمامی لایه‌های اپی تلیوم کیست‌های ادنتوژنیک می‌تواند با شدت التهاب دیواره کیست‌های التهابی ارتباط داشته باشد (19). تناقض در مطالعات مختلف می‌تواند ناشی از تفاوت در تعداد نمونه مورد بررسی، نوع مارکر مورد استفاده‌، کلون مارکر مورد استفاده، تکنیک آزمایشگاهی به‌کار رفته، خطاهای تکنیکی و... باشد. به‌طور کلی بر اساس تمامی مطالعات انجام شده در این زمینه به‌نظر می‌رسد که پوشش اپی‌تلیالی ادنتوژنیک کراتوسیست قدرت تکثیری بالا و پتانسیل رشدی ذاتی داشته در حالی‌که این خصوصیت در کیست‌های التهابی مثل رادیکولار مشاهده نمی‌شود و احتمالاً رشد کیست‌های التهابی ناشی از التهاب موجود در بافت همبند می‌باشد. هرچند که این فرضیه هنوز کاملاً اثبات نشده ونیاز به تحقیقات بیشتری دارد (20). از جمله محدودیت‌های مطالعه دسترسی به نمونه‌های خوب و کافی و لزوم بازیابی نمونه‌های قدیمی با پرونده‌های ناقص بود. انجام مطالعات بیشتر و جدیدتر با تعداد نمونه‌های بالاتر و در ضایعاتی با مشکلات درمانی‌، جهت فهم دقیق‌تر پاتوژنز بیماری و دستیابی به روش‌های درمانی بهتر پیشنهاد می‌گردد.
نتیجه‌گیری
بر اساس نتایج مطالعات حاضر میزان بیان CyclinD1 در اپی‌تلیوم ادنتوژنیک کراتوسیست نسبت به رادیکولار ودنتی‌ژروس بالاتر بود که این نشان‌دهنده رفتار بالینی مهاجم در رشد پیشرونده ادنتوژنیک کراتوسیست نسبت به سایر کیست‌های ادنتوژنیک می‌باشد.
سپاس‌گزاری
مطالعه در آزمایشگاه پاتولوژی بیمارستان شهید صدوقی یزد انجام شده است و حاصل پایان‌نامه می‌باشد.
حامی مالی: ندارد.
تعارض در منافع: وجود ندارند.
ملاحظات اخلاقی
اطلاعات بیماران محرمانه حفظ شد. لازم به ذکر است که این مطالعه در «کمیته اخلاق در پژوهش دانشگاه  علوم پزشکی شهید صدوقی یزد » به شماره IR.SSU.REC.1396.113 به تصویب رسیده است.
مشارکت نویسندگان
نجمه جعفری در ارائه ایده و طراحی مطالعه، راحله کریمی در جمع‌آوری داده‌ها و نجمه جعفری و سید حسین طباطبایی  در تجزیه و تحلیل داده‌ها مشارکت داشته و همه نویسندگان در تدوین، ویرایش اولیه و نهایی مقاله و پاسخگویی به سوالات مرتبط با مقاله سهیم هستند.

 
References:
 
1-    de Vicente J-C, Torre-Iturraspe A, Gutiérrez A-M, Lequerica-Fernández P. Immunohistochemical Comparative Study of the Odontogenic Keratocysts and Other Odontogenic Lesions. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2010; 15(5): e709-15.
2-    Al-Amiri YH, Al-Azzawi LM. A Comparative Immunohistochemical Expression of Cyclin D1 in Keratocystic Odontogenic Tumor, Dentigerous and Radicular Cysts. J Bagh Coll Dent 2016; 28(1): 92-8.
3-    Lin HP, Wang YP, Chen HM, Cheng SJ, Sun A, Chiang CP. A Clinicopathological Study of 338 Dentigerous Cysts. J Oral Pathol Med 2013; 42(6): 462-7.
4-    Taghavi N, Modabbernia S, Akbarzadeh A, Sajjadi S. Cyclin D1 Expression in Odontogenic Cysts/Odontojenik Kistlerde Siklin D1 Ekspresyonu. Turk Patoloji Derg 2013; 29(2): 101-7.
5-    Kumar V, Abbas A, Mitchel R. Robbins Basic Pathology. 10th. Available at: https://www.amazon.com/Robbins-Basic-Pathology/dp/0323353177. Accessed December 24, 2022.
6-    Kheradmand P, Eslami N, Khannejad S. Assessment of Correlation between Cell Cycle Regulatory Protein Cyclin D1 Expression and Prognostic Factors in Prostate Carcinoma. Jundishapur Sci Med J 2020; 19(3): 295-305. [Persian]
7-    Chen S, Ling L. Degrada Tion Strategy of Cyclin D1 in Cancer Cells and the Potential Clinical Application. Front Oncol 2022; 12: 949688.
8-    Kumamoto H. Molecular Pathology of Odontogenic Tumors. Journal of oral pathology & Medicine 2006; 35(2): 65-74.
9-    Kimi K, Kumamoto H, Ooya K, Motegi K. Immunohistochemical Analysis of Cell‐Cycle‐And Apoptosis‐Related Factors in Lining Epithelium of Odontogenic Keratocysts. J Oral Pathol Med 2001; 30(7): 434-42.
10-    Enrico E, Fernán GV, Cristian P, Eduardo CK, Ricardo PT. Immunohistochemical Evaluation of Cyclin D1 and P63 in Odontogenic Keratocyst and Unicystic Ameloblastoma. Rev Esp Patol 2024; 57(4): 280-7.
11-    Hernan F, Terapero J, Sanjez J, Martin R, Lopez M, Carcavilla C. A Comparative Study of the Expression of Cyclin D1, COX-2, and KI-67 in Odontogenic Keratocyst Vs. Ameloblastoma Vs. Orthokeratinized Odontogenic Cyst. Rev Esp Patol 2022; 55(2): 90-5.
12-    Lo Muzio L, Santarelli A, Caltabiano R, Rubini C, Pieramici T, Fior A, et al. P53 Expression in Odontogenic Cysts. Int J Oral Maxilofac Sung 2005; 34(6): 668-73.
13-    Li Tj, Browne RM, Matthews JB. Epithelial Cell Proliferation in Odontogenic Keratocysts: A Comparative Immunocytochemical Study of Ki-67 in Simple, Recurrent and Basal Cell Naevus Syndrome (BCNS)- Associated Lesions. J Oral Pathol Med 1995; 24(5): 221-6.
14-    Gadbail AR, Chaudhary M, Patil S, Gawande M. Actual Proliferating Index and P53 Protain Expression as Prognostic Marker in Odotogenic Cysts. Oral Dis 2009; 15(7): 490-8.
15-    Nadalin MR, Fregnani ER, Silva-sousa YT, Perez DE. Syndecan-1 (Cd138) and Ki-67 Expression in Odontogenic Cystis Lesions. Braz Dent J 2011; 22(3): 223-9
16-    Gadbail AR, Hande A, Chaudhary M, Nikam A, Gawande M, Patil S, et al. Tumor Angiogenesis in Keratocystic Odontogenic Tumor Assessed by Using CD- 105 Antigen. J Oral Pathol Med 2011; 40: 263-9.
17-    Mateus JC, Lanza JH, De Moura PH, Mariogo Hde A, Horta MC. Cell Proliferation and Apoptosis in Keratocystic Odontogenic Tumors. Med Oral Pathol Oral Cir Bucal 2008;13(11): e697-702.
18-    Tekkesin MS, Mtlu S, Olgac V. Expressions of Bax Bcl-2 and Ki-67 in Odontogenic Keratocysts (Keratocystic Odontogenic Tumor) in Comparison Vit Ameloblastomas and Radicular Cysts. Turkish J Pathol Derg 2012; 28(1): 49-55
19-    Bando Y, Henderson B, Meghji S, Pool S, Harris M. Immunohistochemical Localization of Inflammatory Cytokines and Vascular Adhesion Receptors in Radicular Cysts. J Oral Pathol Med 1993; 22(5): 221-7.
20-    Madras J, Lapointe H. Keratocystic Odontogenic Tumour: Reclassification of the Odontogenic Keratocyst from Cyst to Tumour. Tex Dent J 2008; 125(5): 446-54.