ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

اورلیستات یک داروی کاهنده وزن می‌باشد که از طریق مهار جذب چربی مواد غذایی از دو مسیرغیر فعال کردن لیپاز و مهار هیدرولیز تری‌گلیسیرید در روده عمل می‌کند (1). این دارو در کنار کاهش جذب چربی مواد غذایی می‌تواند باعث کاهش جذب ویتامین‌های محلول در چربی خصوصا ویتامینD  گردد(2,3). به‌علاوه باعث کاهش مقادیر اسیدهای چرب بلند زنجیره غیر اشباع امگا ۳ در خون و بافت‌ها می‌شود (4). از آنجایی که اسیدهای چرب بلند زنجیره غیر اشباع در تکامل و عملکرد سیستم اعصاب مرکزی ضروری هستند اخیرا توجه زیادی به نقش آن‌ها در افسردگی معطوف شده است (5). مطالعات متعددی نشان داده که مصرف داروهای کاهنده وزن در ایجاد افسردگی نقش دارند ولی مطالعات بالینی وسیع و مطالعات پیش بالینی دقیق وجود ندارد (7،6). در هر حال این امکان هست که خیلی از افرادی که دنبال داروهای کاهنده وزن هستند خود مستعد اختلالات روانی و خلقی باشند (7). اورلیستات احتمالاً ثانویه به کاهش جذب ویتامین‌های محلول در چربی، و کاهش مقادیر امگا ۳ در به وجود آمدن اختلالات خلقی دخیل است (4). استرس در85‌% موارد می تواند یک عامل مستعد‌کننده افسردگی باشد (8). قرار گرفتن در معرض استرس باعث تغییر سطح هورمون‌های محور آدرنال-هیپوفیز-هیپوتالاموس (HPA) می‌گردد. در حقیقت تنظیم نبودن محور HPA، یکی از برجسته ترین تغییرات غدد درون ریز در افسردگی است و نرمال کردن این محور یکی از اهداف اصلی در درمان‌های امروزی می باشد (10،9). بیماران افسرده مشکلات عملکردی در محور HPA بروز می‌دهند، که از جمله آن‌ها می توان به ترشح بیش از اندازه کورتیزول و ترشح نامناسب روزانه کورتیزول، اشاره کرد (11). اورلیستات از داروهای پر مصرف کاهنده وزن محسوب می‌شوند لذا بررسی‌های پیش بالینی در مورد اثر این دارو روی خلق ضرورت دارد. از انجایی که هنوز مشخص نیست اورلیستات به خودی خود چه اثری بر خلق دارد و عوامل مستعد‌کننده زمینه‌ای مانند استرس‌های روزمره همزمان با اورلیستات چه تاثیری می‌تواند بر خلق داشته باشند. لذا هدف از این مطالعه ابتدا بررسی اثر اورلیستات به تنهایی بر رفتار افسردگی حیوان بود و سپس بررسی اثر تجویز همزمان اورلیستات همزمان با یک عامل زمینه‌ای القاکننده افسردگی در حیوان، از طریق ایجاد استرس بود. فرض بر این بوده است که اورلیستات به خودی خود ممکن است تا حدودی بررفتار افسردگی نقش داشته باشد ولی در تجویز همزمان با استرس رفتار افسردگی حیوان بیشتر تحت تاثیر قرار بگیرد.
روش بررسی
حیوانات و گروه های مطالعه: تعداد 42 عدد موش‌های آزمایشگاهی نر سفید با وزن بین 2± 27 گرم استفاده گردید. طول دوره آزمایشات دو هقته بود و پس از اتمام آزمایش حیوانات در محفظه حاوی Co2 یوتانازی گردیدند. شش گروه موش مشتمل بر 7 حیوان مورد مطالعه واقع شدند و شامل: گروه اورلیستات، گروه کنترل (نرمال سالین)، گروه القا شده افسردگی به‌دنبال استرس و گروه کنترل، گروه استرس و تجویز همزمان اورلیستات، گروه استرس و تجویز همزمان ایمی‌پرامین.
ملاحظات اخلاقی
موش‌ها در لانه دانشکده داروسازی در شرایط مطلوب از نظر دما (2±22) و رطوبت نگهداری شدند نور مطابق نور شبانه روزی (12ساعت روشن و 12 ساعت تاریک) برای تمام حیوانات یکسان بود و حیوانات دسترسی آزاد به آب و غذا در طول دوره آزمایش و نگهداری داشتند.
مواد شیمیایی و روش تجویز: اورلیستات (کپسول شرکت ابوریحان، 120 میلی‌گرم) با دوز mg/kg50 و 25 به صورت خوراکی به کمک سوزن مخصوص گاواژ (12)، ایمی‌پرامین (شرکت داروسازی امین، اصفهان) با دوز mg/kg 10 به صورت داخل صفاقی تجویز  گردید (13). حجم تجویز در همه موارد ml/kg  10 بود.
طراحی مطالعه: طول دوره تجویز داروها 14 روز بود روزی یکبار و تست‌های رفتاری شامل تست لوکوموتور، تست شنای اجباری، و تست ترجیح سوکروز در روز 15 صورت گرفتند. پس از انجام این تستها حیوانات به قفس‌های خود با دسترسی آزاد به آب و غذا بازگردانیده می‌شدند و بعد از اعمال 12 ساعت محرومیت غذایی به صورت کاهش غذا به mg/g 200 بر اساس وزن حیوانات داخل قفس، آزمایش اجتناب از غذا خوردن در محیط جدید در روز شانزدهم انجام گرفت (14). برای القای استرس از روش استرس اجتناب از آّب استفاده گردید در این تست حیوانات هر روز برای مدت یک ساعت در یک محفظه پلاستیکی حاوی آب کم عمق روی سکویی که وسط دستگاه تعبیه شده قرار می‌گرفتند و این عمل روزانه برای 14 روز پیاپی صورت گرفت. گروه کنترل در ظرف مشابه ولی خالی از آب قرار داده می‌شدند (15).
تست فعالیت لوکوموتور: تست فعالیت لوکوموتور یک تست تکمیلی جهت مطالعات رفتاری در حیوان است (16). برای این تست از دستگاه لوکوموتور ساخت شرکت برج صنعت استفاده گردید. یک فضای باز مکعبی (40×40×40 سانتی متر مکعب) که کف آن توسط پرتوهای مادون قرمز به 15 قسمت تقسیم شده است. موش را در داخل فضای باز رو به سوی دیوار محفظه قرار داده و اجازه داده می‌شد برای 3 دقیقه محیط را شناسایی کند. فعالیت لوکوموتور کلی هر حیوان عبارت حاصل جمع تعداد ورود به نواحی و جمع تعداد دفعات ایستادن روی دو پای عقب بود.
تست شنای اجباری: در این تست عدم تلاش حیوان جهت فرار از شرایط نا مناسب به عنوان معیاری از بی علاقه‌گی و افسردگی می‌باشد. موش‌ها در بشر2 لیتر حاوی 12/5 سانتی‌متر آب با دمای23- 25 درجه سانتیگراد قرار داده می‌شدند. کل آزمون 6 دقیقه بوده که2  دقیقه اول جهت تطابق حیوان با محیط در نظر گرفته می‌شد و طی 4 دقیقه آخر، مدت زمان بی‌حرکتی، شنا کردن و صعود حیوان توسط کرونومتر ثبت  می‌گردید. بی‌حرکتی حیوان شامل زمانی بود که حیوان هیچ تلاشی جهت فرار انجام نمی داد، تلاش مختصر حیوان جهت حفظ سر در بالای سطح آب بی‌حرکتی محسوب می‌شد (13). پس از آزمایش جهت پیش‌گیری از هیپوترمی حیوان با احتیاط خشک شده و به قفس بر گردانده می‌شدند.
تست ترجیح مصرف محلول سوکروز بر آب: برای این تست محلول سوکروز با غلظت 2% مورد استفاده قرار گرفت. روزهای اول و دوم برای خوگیری حیوان در نظر گرفته شدند، روز اول دو بطری محلول سوکروز روز دوم یک بطری آب و یک بطری محلول سوکروز برای حیوان تعبیه شد. روز سوم مقادیر مشخص از آب و محلول سوکروز در بطری‌ها تعبیه شد و بعد از 24 ساعت مقدار محلول مصرف شده از هر بطری اندازه‌گیری گردید. در حالت نرمال حیوانات محلول‌های شیرین را ترجیح می‌دهند. در شرایط استرس و افسردگی ترجیحی در مصرف آب یا محلول سوکروز وجود نخواهد داشت (17). مقادیر کمتر از 65% به عنوان عدم ترجیح محلول سوکروز در نظر گرفته شد (18).
تست اجتناب از غذا خوردن در محیط جدید: اساس این روش بر این مبناست که حیوانات در محیط جدید از غذا خودن اجتناب می‌کنند و داروهای ضد افسردگی زمان اجتناب را کاهش داده و اشتها را افزایش می‌دهند (14). در این تست حیوان بعد 24 ساعت محرومیت از غذا برای مدت 20 دقیقه در یک محیط جدید، محفظه با ابعاد (45×45×20 سانتی متر)، که حاوی غذا در وسط دستگاه بود قرار گرفت، زمان اولین مواجهه با غذا و میزان غذای مصرفی بر حسب وزن موش بعد از 20 دقیقه ثبت گردید (13).
تجزیه و تحلیل آماری
نتایج همه گروه‌ها به صورت میانگین± خطای استاندارد میانگین SEM)± (Mean نشان داده شده‌اند. مقایسه بین گروه‌ها توسط روش آماری تجزیه و تحلیل واریانس یک طرفه  (ANOVA) با تست تکمیلی توکی انجام گرفت و مقادیر  P < 0/05 از نظر آماری معنادار در نظر گرفته شد. جهت رسم نمودارها و بررسی آماری برنامه  Graphpad prism-8 مورد استفاده قرار گرفت.
ملاحات اخلاقی
کلیه مراحل نگهداری و کار با حیوان براساس آیین نامه اخلاق در مطالعات زیست پزشکی بوده و توسط کمیته اخلاق در پژوهش معاونت تحقیقات وفناوری دانشگاه علوم پزشکی اصفهان تصویب گردید (کد اخلاق IR.MUI.RESEARCH.REC.1400.129).  

نتایج
بررسی نتایج حاصل از وزن حیوانات بعد از 14 روز نشان داد که اورلیستات به وضوح باعث کاهش وزن می‌شود. در صد تغییرات وزن موش‌های دریافت کننده اورلیستات mg/kg 25 (% (-2/9 ±2/5 %) و اورلیستات  mg/kg50 (-7/7 ±4/5 %) در مقایسه با درصد تغییرات وزن حیوانات گروه کنترل (%1/5±4/1) کاهش قابل‌توجهی داشت (P< 0/001 ). استرس وارد شده بر حیوانات نیز باعث کاهش وزن قابل توجه در مقایسه با کنترل گردید (% 3/7±7/4-)P< 0/001 . در گروه اورلیستات mg/kg 25 همزمان با استرس نیز روند کاهش وزن مشهود بود (2%±5-) و تفاوت معنا داری با گروه استرس تنها نداشت. در صد کاهش وزن به دنبال تجویز ایمی‌پرامین همزمان با استرس کمتر شد (2/5% ±1/4-) ولی تفاوت معنا داری با گروه استرس تنها نداشت.
نتایج فعالیت لوکوموتور
همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، استرس تغییر معنا دار در فعالیت لوکوموتور حیوانات در مقایسه با گروه کنترل (مخزن بدون آب) ایجاد نکرد. تجویز اورلیستات در دوز mg/kg50 باعث کاهش قابل توجه فعالیت لوکوموتور حیوان در مقایسه با گروه کنترل گردید (P=0/023)، در صورتی که دوز mg/kg 25 تغییر قابل‌توجهی ایجاد نکرد، لذا برای ادامه مطالعات افسردگی از دوز  mg/kg25 به همراه استرس استفاده گردید. القای استرس به همراه اورلیستات mg/kg 25 تغییر قابل‌توجهی در فعالیت لوکوموتور در مقایسه با گروه کنترل یا گروه استرس تنها ایجاد نکرد.
نتایج تست شنای اجباری
همانطور که در نمودار 1 مشاهده می‌شود القای استرس اجتناب از آب منجر به افزایش قابل‌توجه بی‌حرکتی در تست شنای اجباری گردید (8/4±153 ثانیه در مقایسه با گروه کنترل استرس 6±98/2، P< 0/001). تجویز اورلیستات باعث افزایش مختصری در بی‌حرکتی حیوان گردید که در مقایسه با گروه کنترل (18/6±158 ثانیه) قابل توجه نبود. تجویز همزمان اورلیستات و القای استرس مختصری بی‌حرکتی حیوان را کاهش داد به طوری که تفاوت قابل‌توجهی با گروه کنترل نداشت. تجویز همزمان ایمی‌پرامین و استرس بی‌حرکتی حیوان را به طور معنا داری در مقایسه با گروه‌های کنترل و گروه القای استرس کاهش داد (5/7±،‌47/0       P< 0/001).
 

جدول 1. نتایج حاصل از تست فعالیت لوکوموتور و تست ترجیح مصرف سوکروز.




تعداد حیوان در هر گروه 7 عدد بود. نتایج به صورت میانگین± خطای استاندارد میانگین  نشان داده شده‌اند و توسط روش آماری تجزیه و تحلیل واریانس یک طرفه و تست تکمیلی توکی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته‌اند. علامت *  نشان دهنده اختلاف معنادار0/05>  Pدر مقایسه با گروه کنترل می‌باشد. "درصد ترجیح مصرف محلول سوکروز"="مقدار محلول سوکروز مصرف شده(گرم)" /"مقدار محلول سوکروز مصرف شده(گرم) + مقدار آب مصرف شده(گرم)" ×١٠٠






نمودار1: اثر اورلیستات و القای استرس اجتناب از آب بر مدت زمان بی‌حرکتی در تست شنای اجباری. تعداد حیوان در هر گروه 7 عدد بود. نتایج به صورت میانگین± خطای استاندارد میانگین نشان داده شده اند و توسط روش آماری تجزیه و تحلیل واریانس یک طرفه و تست تکمیلی توکی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته اند. علامت *  نشان دهنده اختلاف معنادار0/05>  Pدر مقایسه با گروه  C WASمی باشد. ^^^ نشان دهنده اختلاف معنادار00/001>  Pدر مقایسه با گروه کنترل و ### نشان دهنده اختلاف معنادار0/001>  Pدر مقایسه با گروهWAS.
  =C WASکنترل استرس در ظرف مشابه ولی خالی از آب قرار داده شدند، =WAS    استرس اجتناب از آّب، = Orl اورلیستات،  =Imi ایمی‌پرامین
 
نتایج تست ترجیح مصرف محلول سوکروز بر آب: مقادیر ترجیح سوکروز کمتر از 65% به عنوان عدم ترجیح محلول سوکروز در نظر گرفته شده است (18). همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است القای استرس اجتناب از آب باعث کاهش ترجیح محلول سوکروز شده است، که نشان دهنده بی علاقگی حیوان است. اورلیستات  ترجیح مصرف سوکروز را افزایش داد و تجویز همزمان ان با القای استرس نیز نتیجه مطلوبی در افزایش ترجیح مصرف سوکروز نشان داد.  افزایش ترجیح محلول سوکروز به دنبال تجویز همزمان ایمی‌پرامین و القای استرس نیز مشاهده شد.
نتایج تست اجتناب از غذا خوردن در محیط جدید: نمودار 2 (الف و ب) نتایج تست اجتناب از غذا خوردن در محیط جدید را نشان می‌دهد که القای استرس اجتناب از آب باعث تاخیر در زمان شروع غذا خوردن حیوان شد (نمودار2 الف) (19±84/1‌ ثانیه در مقایسه با گروه کنترل استرس 4/0±36/2 ثانیه P=0/043). تجویز اورلیستات به همراه القای استرس تغییر معناداری در زمان شروع غذا خوردن حیوان درمقایسه با گروه استرس تنها نداشت. این معیار به دنبال تجویز همزمان با ایمی‌پرامین در مقایسه با گروه استرس کاهش معنا داری یافت (‌17/2±34 ثانیه     P=0/0047). میزان مصرف غذا در این تست به دنبال القای استرس در مقایسه با گروه کنترل کاهش یافت (1/2±22/8 میلی‌گرم/ گرم وزن بدن در مقایسه با گروه کنترل استرس 4/8±33/9 میلی‌گرم/ گرم وزن بدن، P=0/048). تجویز همزمان اورلیستات  با استرس نیز باعث کاهش معنا‌داری در میزان مصرف غذا در مقایسه با گروه کنترل شد (‌P=0/018) و با گروه استرس تنها تفاوتی نداشت. در حالیکه در گروه استرس همزمان با تجویز ایمی‌پرامین حیوانات غذای بیشتری استعمال نمودند که با گروه استرس تنها تفاوت معناداری داشت (3±33/2 میلی‌گرم/ گرم وزن بدن P=0/0129).
 





نمودار2: اثر اورلیستات و القای استرس اجتناب از آب بر زمان شروع غذا خوردن (الف) و میزان غذای مصرفی (ب) در تست تست اجتناب از غذا خوردن در محیط جدید. تعداد حیوان در هر گروه 7 عدد بود. نتایج به صورت میانگین± خطای استاندارد میانگین نشان داده شده اند و توسط روش آماری تجزیه و تحلیل واریانس یک طرفه و تست تکمیلی توکی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته اند. علامت *  نشان دهنده اختلاف معنادار0/05>  Pدر مقایسه با گروه  C WASمی باشد، و# 0/5>P  ## 0/01>P  نشان دهنده ی اختلاف معنادار در مقایسه با گروه WAS .  =C WASکنترل استرس در ظرف مشابه ولی خالی از آب قرار داده شدند، =WAS   استرس اجتناب از آّب، = Orl اورلیستات،  =Imi ایمی‌پرامین
 
بحث
نتایج تست شنای اجباری نشان داد که اورلیستات به تنهایی تاثیر قابل‌توجهی بر مدت زمان بی‌حرکتی حیوان نداشت و تجویز ان همزمان با استرس اجتناب از آب نیز تاثیر قابل‌توجهی در تغییر زمان بی‌حرکتی حیوان در مقایسه با گروه استرس تنها نداشت. به عبارت دیگر اورلیستات به تنهایی تغییری در رفتار افسردگی حیوان نداشت و همزمان با استرس نیز باعث تغییری در رفتار افسردگی نشد. در صورتی که داروی ضد افسردگی مرجع، ایمی‌پرامین باعث کاهش رفتار افسردگی به دنبال القای استرس گردید. در تست ترجیح محلول سوکروز شاهد تغییرات مطلوب اورلیستات بر رفتار بی میلی بودیم و اورلیستات مانند ایمی‌پرامین  توانست بی‌میلی ناشی از استرس را برطرف نماید. نتایج تست اجتناب از غذا خوردن در محیط جدید نیز نشان دادکه اورلیستات باعث تغییری در رفتارهای افسردگی القا شده با استرس نمی‌شود. در این مطالعه بعد از 14 اورلیستات و استرس باعث کاهش وزن حیوانات گردید و فقط ایمی‌پرامین تا حدودی این روند را کاهش داد. تست شنا یک مدل حیوانی حاد جهت غربالگری و شناسایی داروهای ضد افسردگی در سراسر جهان است، که در آن نا امیدی حیوان (مدت زمان بی‌حرکتی) به عنوان معیاری از افسردگی اندازه‌گیری می‌شود (19). تست ترجیح مصرف سوکروز بی‌علاقگی را به عنوان معیار دیگری از افسردگی در حیوان اندازه می‌گیرد کاهش ترجیح مصرف سوکروز نشان دهنده رفتار افسردگی حیوان است (20). تست اجتناب از غذا خوردن در محیط جدید، یک روش مزمن بررسی رفتار افسردگی می‌باشد از نظر اینکه که دارودرمانی با تاخیر همراه است و اینکه اختلال افسردگی یک بیماری مزمن در انسان می‌باشد شباهت بیشتری با روند بیماری در انسان دارد (20،19). در این تست با اندازه‌گیری زمان شروع غذا خوردن در موش سطح اضطراب حیوان و با اندازه‌گیری میزان غذای مصرف شده اشتها به عنوان معیارهای دیگری از افسردگی سنجیده می‌شوند. تست لوکوموتور جهت اطمینان از صحت نتایج تست‌های افسردگی انجام گرفت بررسی‌های افسردگی بهتر است در دوزهایی انجام شوند که تغییری در فعالیت لوکوموتور حیوان ایجاد نکنند. لذا از آنجایی که اورلیستات در دوز mg/kg50 باعث کاهش فعالیت لوکوموتور حیوان گردید جهت تجویز همزمان با استرس اجتناب از آب استفاده نشد. روش القای استرس از طریق استرس اجتناب از آب یک روش شناخته شده مرسوم است که به کمک یک عامل استرس اور سایکولوژیکال طی نیم ساعت منجر به افزایش سطح هورمون‌های آدرنال و کورتیزول می‌شود (15,21). همانند مطالعات گذشته این روش منجر به القای افسردگی در حیوان شد از آنجایی که باعث افزایش زمان بی‌حرکتی در تست شنا، کاهش ترجیح محلول سوکروز، و افزایش زمان شروع غذا خوردن و کاهش اشتها در تست اجتناب از غذا خوردن در محیط جدید گردید (15). مطالعات هم‌چنین نشان داده اند که تجویز مستقیم گلوکوکورتیکوییدها نظیر کورتیزول یا دگزامتازون نیز در القای افسردگی نقش دارند (22,23). در یک مطالعه کلینیکال اثر سیبوترامین و اورلیستات بر خلق از طریق بررسی شاخص افسردگی هامیلتون بر روی 60 نفر نشان داده که درمان با سیبوترامین میتواند باعث افزایش خلق شود (کاهش امتیاز همیلتون) که در مقایسه با کاهش کالری دریافتی به تنهایی و درمان با اورلیستات  قابل توجه بوده است (24). قبلاً مطالعات نشان داده بودند که داروهای کاهش وزن ممکن است در ایجاد افسردگی نقش داشته باشند ولی ارتباط مستقیمی بین اورلیستات و افسردگی پیدا نشده است (25). مطالعه حاضر برای اولین بار نشان داد که تجویز خوراکی اورلیستات به تنهایی برای 14 روز باعث اختلال در تست‌های بررسی افسردگی در تست‌های حیوانی نگردید. قبلا نشان داده شده است که اورلیستات به علت عدم عبور از سد خونی مغزی تاثیر مستقیمی بر مغز ندارد (7) .اورلیستات فقط در یک گزارش موردی با ایجاد افسردگی در بیمار مرتبط بوده است (26). مطالعات نشان داده‌اند که به دنبال کاهش وزن بیماران امتیازات مربوط به افسردگی هم بهبود پیدا می‌کنند (7). در یک مطالعه‌ای که اثر اورلیستات بر خلق زنان سالم و چاق بررسی شده نشان داده شده که خلق بیماران به دنبال کاهش وزن با اورلیستات بهتر شده ولی تفاوتی با بیمارانی که فقط تحت رژیم درمانی بو‌ده‌اند وجود نداشته (24). به‌علاوه اختلال در جذب ویتامینهای محلول در جربی یا امگا 3 در حدی نیست که اختلالات خلقی ایجاد کند ولی ممکن است مسئول حالت‌های خستگی سردرد و بیحالی باشد (27). تجویز همزمان اورلیستات و استرس تغییری در رفتار افسردگی در حیوان نداشت در صورتی که ایمی‌پرامین به وضوح رفتارهای افسردگی را بهبود بخشید. لذا از این مطالعه استنباط می‌شود که کاربرد همزمان اورلیستات جهت کاهش وزن در شرایط پر از استرس باعث بدتر شدن افسردگی نمی‌شود. در هر حال ضعف این مطالعه رفتاری در حیوان این است که اثرات روحی و روانی مثبتی که کاهش وزن و بهبود ظاهر فردی می‌تواند در انسان داشته باشد در حیوان قابل بررسی نمی‌باشد. به‌علاوه در این مطالعه رفتاری در حیوان سطوح خونی اسیدهای چرب غیر اشباع اندازه‌گیری نشد.
نتیجه‌گیری
این نتایج نشان دادند که اورلیستات به خودی خود تاثیر مستقیمی بر تغییر در رفتار افسردگی نداشت. به دنبال القای افسردگی با استرس در حیوان تجویز اورلیستات تاثیری در بهبود یا بدتر شدن رفتار افسردگی نداشت. برای بررسی‌های بیشتر اثر اورلیستات بر رفتار افسردگی تجویز اورلیستات به صورت مزمن همزمان با بررسی‌های سطوح خونی اسیدهای چرب غیر اشباع (امگا3 و امگا6) پیشنهاد می‌شود.
سپاس‌گزاری
این مطالعه ماحصل بخشی از پایان نامه دکترای عمومی داروسازی  مصوب دانشگاه علوم پزشکی اصفهان دانشکده داروسازی (کد مصوب 3400139) میباشد.
حامی مالی: معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی اصفهان
تعارض در منافع: وجود ندارد.
 



 

References:
 
1-    Davidson MH, Hauptman J, DiGirolamo M, Foreyt JP, Halsted CH, Heber D, et al. Weight Control and Risk Factor Reduction in Obese Subjects Treated for 2 Years with Orlistat: A Randomized Controlled Trial. JAMA 1999; 281(3): 235-42.
2-    Finer N, James W, Kopelman P, Lean M, Williams G. One-Year Treatment of Obesity: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicentre Study of Orlistat, A Gastrointestinal Lipase Inhibitor. Int J Obes 2000; 24(3): 306-13.
3-    McDuffie JR, Calis KA, Booth SL, Uwaifo GI, Yanovski JA. Effects of Orlistat on Fat‐Soluble Vitamins in Obese Adolescents. Pharmacotherapy 2002; 22(7): 814-22.
4-    Cruz-Hernandez C, Oliveira M, Pescia G, Moulin J, Masserey-Elmelegy I, Dionisi F, et al. Lipase Inhibitor Orlistat Decreases Incorporation of Eicosapentaenoic and Docosahexaenoic Acids in Rat Tissues. Nutr Res 2010; 30(2): 134-40.
5-    Deacon G, Kettle C, Hayes D, Dennis C, Tucci J. Omega 3 Polyunsaturated Fatty Acids and the Treatment of Depression. Crit Rev Food Sci Nutr 2017; 57(1): 212-23.
6-    de Mattos Viana B, Prais HAC, Daker MV. Melancholic Features Related to Rimonabant. Gen Hosp Psychiatry 2009; 31(6): 583-5.
7-    Patten SB. Major Depressive Episodes and Diet Pills. Expert Opin Pharmacother 2002; 3(10): 1405-9.
8-    Burke HM, Davis MC, Otte C, Mohr DC. Depression and Cortisol Responses to Psychological Stress: A Meta-Analysis. Psychoneuroendocrinology 2005; 30(9): 846-56.
9-    Ising M, Künzel HE, Binder EB, Nickel T, Modell S, Holsboer F. The Combined Dexamethasone/CRH Test as a Potential Surrogate Marker in Depression. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29(6): 1085-93.
10-    Schule C. Neuroendocrinological Mechanisms of Actions of Antidepressant Drugs. J Neuroendocrinol 2007; 19: 213–26.
11-    Keck M. Corticotropin-Releasing Factor, Vasopressin and Receptor Systems in Depression and Anxiety. Amino acids 2006; 31(3): 241-50.
12-    Ke J, An Y, Cao B, Lang J, Wu N, Zhao D. Orlistat-Induced Gut Microbiota Modification in Obese Mice. Evid Based Complement Alternat Med 2020; 2020: 9818349.
13-    Mesripour A, Golchin S. Vitamin B6 Antidepressant Effects are Comparable to Common Antidepressant Drugs in Bacillus-Calmette-Guerin Induced Depression Model in Mice. Iran J Psychiatry 2022; 17(2): 208-16.
14-    Blasco-Serra A, González-Soler EM, Cervera-Ferri A, Teruel-Martí V, Valverde-Navarro AA. A Standardization of the Novelty-Suppressed Feeding Test Protocol in Rats. Neurosci Lett 2017; 658: 73-8.
15-    Mesripour A, Rakhshankhah P. A Synbiotic Mixture Ameliorates Depressive Behavior Induced by Dexamethasone or Water Avoidance Stress in a Mouse Model. Turk J Pharm Sci 2021; 18(1): 21-7.
16-    Hemsley KM, Hopwood JJ. Development of Motor Deficits in a Murine Model of Mucopolysaccharidosis Type IIIA (MPS-IIIA). Behav Brain Res 2005; 158(2): 191-9.
17-    Hajhashemi O, Mesripour A, Hajhashemi V. Vanillic Acid Prevents Interferon-Alpha and Cyclosporine A-Induced Depressant-Like Behavior in Mice. J Rep Pharm Sci 2022; 11(1): 59-64.
18-    Strekalova T, Gorenkova N, Schunk E, Dolgov O, Bartsch D. Selective Effects of Citalopram in a Mouse Model Of Stress-Induced Anhedonia with a Control for Chronic Stress. Behav Pharmacol 2006; 17(3): 271-87.
19-    Planchez B, Surget A, Belzung C. Animal Models of Major Depression: Drawbacks and Challenges. J Neural Transm (Vienna) 2019; 126(11): 1383-408.
20-    Hao Y, Ge H, Sun M, Gao Y. Selecting an Appropriate Animal Model of Depression. Int J Mol Sci 2019; 20(19): 4827.
21-    Million M, Taché Y, Anton P. Susceptibility of Lewis and Fischer Rats to Stress-Induced Worsening of TNB-Colitis: Protective Role of Brain CRF. Am J Physiol 1999; 276(4): G1027-36.
22-    Zhao Y, Ma R, Shen J, Su H, Xing D, Du L. A Mouse Model of Depression Induced by Repeated Corticosterone Injections. Eur J Pharmacol 2008; 581(1-2): 113-20.
23-    Mesripour A, Alhimma F, Hajhashemi V. The effect of vitamin B6 on dexamethasone-induced depression in mice model of despair. Nutr Neurosci 2019; 22(10): 744-9.
24-    Kiortsis DN, Tsouli S, Filippatos TD, Konitsiotis S, Elisaf MS. Effects of Sibutramine and Orlistat on Mood in Obese and Overweight Subjects: A Randomised Study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2008; 18(3): 207-10.
25-    Filippatos TD, Derdemezis CS, Gazi IF, Nakou ES, Mikhailidis DP, Elisaf MS. Orlistat-associated adverse effects and drug interactions. Drug Saf 2008; 31(1): 53-65.
26-    Benazzi F. Depression induced by orlistat (Xenical). Can J Psychiatry 2000; 45(1): 87.
27-    Acharya NV, Wilton LV, Shakir SAW. Safety Profile of Orlistat: Results of a Prescription-Event Monitoring Study. Int J Obes (Lond) 2006; 30(11): 1645-52.