ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

مقدمه
زخم به‌عنوان هر آسیبی به بدن و معمولاً آسیب به اپیدرم پوست (مانند بریدگی، ضربه و غیره) که آناتومی و عملکرد طبیعی آن را مختل می‌کند، تعریف می‌شود. زخم‌ها بر اساس علت اصلی تشکیل زخم به زخم‌های باز یا بسته، و بر اساس فیزیولوژی ترمیم زخم، به زخم‌های حاد یا مزمن طبقه‌بندی می‌شوند. زخم حاد آسیبی به پوست است که به‌طور ناگهانی و نه در طول زمان ایجاد می‌شود. با سرعت قابل پیش‌بینی و مورد انتظار، روند عادی بهبود زخم، التیام می‌یابد. زخم‌های حاد می‌توانند در هر جایی از بدن ایجاد شوند و از خراش‌های سطحی تا زخم‌های عمیق که به رگ‌های خونی، اعصاب و ماهیچه‌ها آسیب می¬رسانند متفاوت است. زخم‌های حاد که به زخم‌های جراحی، زخم‌های تصادفی، زخم‌های سوختگی و هم‌چنین آسیب‌های شیمیایی، الکتریکی و حرارتی طبقه‌بندی می‌شوند، تحت فرآیندهای طبیعی التهاب، تکثیر بافت و بازسازی قرار می‌گیرند. همه این فرآیندها به‌موقع اتفاق می‌افتد. زخم مزمن زخمی است که بر خلاف زخم حاد در یک مجموعه منظم از مراحل و در مدت زمان قابل پیش‌بینی بهبود نمی‌یابد. زخم‌های مزمن به¬دلیل عدم پیشرفت طبیعی مراحل بهبودی و عفونت موضعی زمان زیادی طول می‌کشد تا بهبود یابند. زخم‌های مزمن گاهی ‌اوقات در یک یا چند مرحله از بهبود زخم گیر می‌کنند. به¬عنوان مثال، زخم‌های مزمن اغلب برای مدت طولانی در مرحله التهاب باقی می‌مانند. زخم‌های وریدی و شریانی، زخم‌های دیابتی و زخم‌های فشاری تنها چند نمونه از انواع زخم‌های مزمن هستند (1). از آنجایی‌که زخم‌های مزمن اغلب در بیماران دیابتی به¬دلیل اختلال در بهبود زخم ایجاد می‌شود، از این‌رو، نیاز به جایگزین‌های درمانی برای درمان‌های موجود فعلی که اگرچه متنوع هستند، اما روند ترمیمی سریع و قطعی را تضمین نمی‌کنند، ضروری به‌نظر می‌رسد. در بسیاری از افراد مبتلا به دیابت، زخم‌هایی ایجاد می‌شود که دیر التیام می‌یابند، خوب نمی‌شوند و یا هرگز بهبود نمی‌یابند. گاهی ممکن است عفونت ایجاد شود. عفونت می‌تواند به بافت و استخوان نزدیک زخم گسترش یابد و یا به مناطق دورتر بدن برسد. در برخی موارد، اگر فردی مراقبت‌های اورژانسی دریافت نکند، عفونت می‌تواند تهدید کننده زندگی و یا حتی کشنده باشد. حتی زمانی‌که عفونت در زخم ایجاد نمی‌شود، بهبود آهسته می‌تواند بر سلامت کلی و کیفیت زندگی فرد تأثیر منفی بگذارد. دیابت یک بیماری متابولیک مزمن شایع است که با هایپرگلایسمی طولانی‌مدت منجر به عواقب درازمدت سلامتی می‌شود. هنگامی‌که گلوکز خون به‌طور دائم بالا بماند، عملکرد گلبول‌های سفید را مختل می‌کند. وقتی گلبول‌های سفید قادر به عملکرد صحیح نباشند، بدن کمتر قادر به مبارزه با باکتری‌ها و بستن زخم‌ها است. دیابت کنترل‌نشده نیز ممکن است بر گردش خون تأثیر بگذارد و باعث حرکت کندتر خون شود، که این امر بدن را برای رساندن مواد مغذی به زخم‌ها دشوارتر می‌کند. هم‌چنین محیط هایپرگلایسمی، باعث تشکیل بیوفیلم تجمع سلول‌های میکروارگانیسمی متصل به یک سطح که توسط مواد پلیمری خارج از سطح پوشیده شده‌اند و این مورد نیز به نوبه خود درمان زخم‌های دیابتی را دشوار می‌کند (2). در‌نتیجه، جراحات به آرامی بهبود می‌یابند یا ممکن است اصلاً التیام نیابند. در بیماران مبتلا به دیابت، اختلال در ترمیم زخم یک نگرانی شایع و جدی است زیرا منجر به زخم پا و زخم وریدی می‌شود. ترکیبی از بهبود آهسته و کاهش حس در ناحیه زخم، به‌طور قابل توجهی خطر عفونت را افزایش می‌دهد. بنابراین، زخم دیابتی خطر عوارض شدیدی مانند عفونت و قطع عضو را افزایش می‌دهد. زخم پای دیابتی به‌دلیل هایپرگلایسمی مداوم و عوارض دیابت مرتبط، از جمله اختلال در سد و عفونت، استرس اکسیداتیو بالا، نوروپاتی آسیب عصبی ناشی از بیماری دیابت و عوارض میکروواسکولار بیماری میکروواسکولار در دیابت‌های نوع یک و نوع دو رخ می‌دهد، پیشرفت آن با طول مدت دیابت و درجه کنترل قندخون ارتباط دارد. بیماری میکروواسکولار با کوچک‌ترین تغییرات دیده شده در رگ‌ها مویرگ‌ها و عروق مربوط می‌شود. باعث کاهش جریان خون و ظرفیت عروق می‌شود. آسیب‌شناسی بسیار پیچیده‌ای دارد. قندخون کنترل‌نشده می‌تواند به اعصاب آسیب برساند و باعث نوروپاتی دیابتی شود که می‌تواند بر بهبود زخم تاثیر بگذارد‌. هم‌چنین در روند بهبود زخم، عفونت باکتریایی به‌راحتی می‌تواند منجر به آسیب جدی بافت شود. افراد مبتلا به دیابت در معرض خطر ابتلا به عفونت باکتریایی و قارچی در زخم نیز هستند. از عواملی که ممکن است این خطر را افزایش دهند می¬توان به اختلال در تعریق، پوست خشک و ترک خورده، عفونت ناخن پا، و ناهنجاری‌های پا، مانند پای شارکو) پای شارکو نوعی بیماری است که پس از پیوند عضو در بیماران دیابتی نیز مشاهده می‌شود (این اتفاق به دلیل استفاده از دارو‌هایی است که برای جلوگیری از پس زدن اندام مصرف می‌شوند؛ زیرا این دارو‌ها منجر به تحلیل و شکستگی استخوان‌ها می‌شوند. (در پای شارکو قسمت قوس پا که باعث گردی کف‌پا می‌شود از بین می‌رود) اشاره کرد (3). ضروری است افرادی‌که دیابت دارند، سطح قندخون خود را تحت کنترل نگه دارند تا خطر زخم‌ها و عوارض آهسته ترمیم‌شوندگی از جمله زخم پا را کاهش دهند. تخمین زده می‌شود که اختلال در ترمیم زخم‌های دیابتی تقریباً 25 % از تمام بیماران مبتلا به دیابت را تحت ‌تأثیر قرار می‌دهد که اغلب منجر به قطع اندام تحتانی و هزینه‌های اقتصادی و روانی اجتماعی بالا می‌شود (3). برای مثال، در سال 2009 تخمین زده شد که 285 میلیون نفر مبتلا به دیابت بودند (دیابت مضاعف) که به 366 نفر میلیون در سال 2011، 382 ‌میلیون نفر در سال 2013، 415 میلیون نفر در سال 2015 و 425 میلیون نفر در سال 2017 افزایش یافت (4). هم‌چنین می-توان به این نکته اشاره کرد که اندازه بازار جهانی درمان زخم پای دیابتی 9/13 میلیارد دلار در سال 2024 بوده است، و این مقدار به 9/67 میلیارد دلار در سال 2025 افزایش می‌یابد و پیش‌بینی می‌شود تا سال 2034 از حدود 16/19 میلیارد دلار فراتر رود که نشان دهنده نرخ رشد مرکب سالانه 5/90 درصدی بین سال¬های 2024 الی 2034 در آمریکای شمالی است. بنابراین توسعه استراتژی‌های تشخیصی و درمانی مؤثرتر برای مبارزه با این بیماری ناتوان‌کننده، ضروری است (5).
 





نمودار 1: برآورد بازار (جهانی درمان زخم پای دیابتی از سال 2022 تا 2030 (میلیارد دلار)

 
دیابت هم‌چنین ممکن است به روش‌های دیگری بر روند بهبود زخم تأثیر بگذارد، مانند کاهش تولید هورمون‌های رشد و بهبودی، کاهش تولید و ترمیم عروق خونی جدید، و نیز تضعیف سد پوستی و کاهش تولید کلاژن. افرادی‌که به¬دلیل اثرات دیابت بر روی اعصاب و عروق خونی، بهبود ضعیف زخم را تجربه می‌کنند، ممکن است عوارض دیگری را نیز تجربه کنند. این‌ها شامل بیماری قلبی، بیماری کلیوی و مشکلات چشمی است. اگر زخم درمان نشده عفونی شود، عفونت ممکن است به‌صورت موضعی به عضلات و استخوان سرایت کند. پزشکان به این استئومیلیت التهاب استخوان و مغز استخوان بر اثر عواملی مانند باکتری و قارچ و ویروس را عفونت استخوان می‌گویند. نام‌های دیگر این نوع التهاب عبارتند از کورک استخوان، ورم استخوان، التهاب مغز استخوان و استئومیلیت می‌گویند. اگر عفونت در زخم ایجاد شود و درمان نشود، می‌تواند تا مرحله قانقاریا پیشرفت کند. قانقاریا یکی از علل شایع قطع عضو در افرادی است که در نتیجه دیابت دست و پای خود را از دست می‌دهند. گاهی ‌اوقات، افرادی‌که عفونت‌های کنترل‌نشده دارند، دچار سپسیس نوعی التهاب است که سراسر بدن را فرا می‌گیرد و به‌دلیل تحت تأثیر قرار گرفتن پاسخ ایمنی توسط عفونت به‌وجود می‌آید می‌شوند، که زمانی اتفاق می‌افتد که عفونت به جریان خون سرایت کند. سپسیس می تواند تهدید‌کننده زندگی باشد (2). روند ترمیم زخم که شامل چهار مرحله انعقاد، التهاب، تکثیر و بازسازی می‌باشد، چندوجهی و سازمان یافته ‌است که برای دستیابی به ترمیم مؤثر آسیب، به سازماندهی و حمایت از فعالیت‌های بیولوژیکی بی‌شماری نیاز دارد. با این‌حال، در روش درمان، اختلالات رفتاری اغلب رخ می‌دهد که منجر به آسیب بافتی یا اختلالات التیام می‌شود. گونه‌های فعال اکسیژن (Reactive oxygen species) یا به اختصار (ROS) نیز نقشی محوری در هماهنگ‌سازی پاسخ طبیعی التیام زخم دارند. آن‌ها به‌عنوان پیام¬رسان‌های ثانویه برای بسیاری از سلول‌های ایمنی و غیرلنفوئیدی عمل می‌کنند که در فرآیند ترمیم نقش دارند و به‌نظر می‌رسد در هماهنگی جذب سلول‌های لنفاوی به محل زخم و ترمیم موثر بافت مهم باشند. گونه‌های اکسیژن فعال هم‌چنین دارای توانایی تنظیم تشکیل عروق خونی (رگ‌زایی) در محل زخم و خون یاری بهینه در ناحیه بهبود زخم است. گونه‌های اکسیژن فعال از طریق بیگانه خوارها (فاگوسیت‌ها) در دفاع میزبان عمل می‌کنند که باعث انفجار ROS بر روی پاتوژن‌های موجود در زخم‌ها شده و منجر به تخریب آن‌ها می‌شود و در این دوره، نشت ROS اضافی به محیط اطراف اثرات مهارگری باکتری بیشتری دارد. اکسیژن‌های فعال به‌عنوان محصولات جانبی متابولیک توسط سیستم‌های بیولوژیکی تولید می‌شوند (6). فرآیندهایی مانند فسفوریلاسیون پروتئین (7)، فعال‌ شدن چندین فاکتور رونویسی (8)، آپوپتوز، ایمنی و تمایز (9)، همگی به تولید اکسیژن فعال در میزان مناسب و حضور در داخل سلول‌ها وابسته هستند. هنگامی‌که تولید اکسیژن فعال افزایش می‌یابد پدیده استرس اکسیداتیو اتفاق می‌افتد که باعث اثرات مضر روی ساختارهای مهم سلولی مانند پروتئین‌ها، لیپیدها و اسیدهای نوکلئیک می‌شود. هم‌چنین استرس اکسیداتیو منجر به آسیب به DNA و RNA شده که باعث مرگ سلولی می‌شود. استرس اکسیداتیو که حاصل عدم توازن میان تولید رادیکال‌های آزاد و دفاع آنتی‌اکسیدان‌های بدن می‌باشد، در بیماری دیابت افزایش یافته است. یکی از عواملی که منجر به افزایش استرس اکسیداتیو می‌گردد، هایپرگلایسمی است. 
به¬دلیل عوارض و هزینه اجتماعی- اقتصادی مرتبط، مدیریت ترمیم زخم نیازمند روش‌های نوآورانه‌ای است‌. بنابراین، کشف و تحقیق در مورد داروها یا درمان‌های جدید برای تسریع بهبود زخم ضروری است. چارچوب‌های فلز- آلی (MOFs) مواد ترکیبی متخلخلی هستند که از یون‌های فلزی متصل به بخش‌های آلی تشکیل شده‌اند. شکل‌گیری و مورفولوژی MOFها به انواع منابع فلزی و لیگاندهای مورد استفاده در فرآیند واکنش بستگی دارد و این مزیت ساختاری فرصت‌های بسیاری را برای عملکرد سطحی آن‌ها فراهم می‌کند. طبقه‌بندی MOFها شامل هیدروژل‌ها، نانوالیاف و میکروسوزن‌ها هستند (10). چارچوب‌های فلز-آلی در زمینه‌هایی مانند ذخیره‌سازی و جداسازی زیست حسگرها، تصویربرداری زیستی و بیوکاتالیزور، به‌دلیل ویژگی‌های ساختار کریستالی منحصربه‌فردشان (مانند سطح ویژه بزرگ، تخلخل بالا) استفاده شده‌اند. اخیراً کاربرد MOFها در آسیب‌های پوستی به¬دلیل دوام، پایداری بالا، خواص ضد‌باکتریایی، خواص ضدالتهابی و سمیت سلولی کم، مورد توجه گسترده قرار گرفته است. MOFها می‌توانند یون‌های فلزی ضدمیکروبی یا لیگاندهای زیست فعال را در حین تجزیه آزاد کنند و با مشارکت در مراحل مختلف بهبود زخم یا اعمال اثرات ضدالتهابی و ضدباکتریایی، به¬طور مستقیم ترمیم پوست را بهبود بخشند. کاربردهای زیست پزشکی MOFها از جمله سیستم‌های تحویل فلز، آنزیم‌های کاتالیزوری و دارورسانی برجسته شده است. چارچوب‌های فلز-آلی نه‌تنها به‌طور گسترده در زمینه‌های مختلف مورد استفاده قرار می‌گیرند، بلکه دارای پتانسیل فوق‌العاده‌ای در ترمیم زخم‌ها نیز هستند (10). MOFها و نانوکامپوزیت‌های مبتنی بر آن‌ها هم‌چنین می‌توانند به‌عنوان یک سیستم حامل برای بارگیری یون‌ها یا داروهای ضدباکتری دیگر عمل کنند، بنابراین دارای قابلیت‌های ضدباکتری و ضدالتهابی هستند. به‌طورکلی، استفاده از داروها به‌عنوان لیگاند برای سنتز MOFها یا غوطه-ورکردن MOFهای سنتز شده در محلول‌های دارویی، دو رویکرد اصلی برای بارگذاری موفق دارویی MOFها هستند. هم‌چنین با توجه به خاصیت فرم پودری، MOFها به‌عنوان یک پوشش بیولوژیکی می‌توانند روی سطح مواد فیلم مانند استفاده شوند تا عملکردهای تقویت کننده رگ‌زایی، ضدالتهابی و ضدمیکروبی را به آن‌ها بدهند علاوه ‌بر این، ترکیب MOFها و هیدروژل‌ها مسیر دیگری را برای بهبود زخم فراهم می‌کند، که نه‌تنها می‌تواند MOFها را به‌طور یکنواخت‌تر پراکنده کند، بلکه به هیدروژل‌ها فعالیت زیستی بیشتری نیز می¬بخشد (11). به‌عنوان یک سیستم تحویل داروی کنترل‌شده برای بهبود زخم، برای MOFها مهم است که داروها (داروهای درمانی مولکولی یا گازی) را به نحوی بارگذاری کنند، که به‌طور موثر رشد میکروارگانیسم‌ها را مهار می‌کند یا رگ‌زایی را در محل زخم افزایش دهند. علاوه‌ بر این، سیستم‌های برانگیختگی نوری مبتنی بر مواد MOF می‌توانند پتانسیل ترکیب درمان فتودینامیک و فتوترمال را برای عفونت‌های باکتریایی فراهم کنند (12). در ادامه این بررسی، مروری بر انواع چارچوب‌های فلز- آلی مورد استفاده در ترمیم زخم‌های دیابتی انجام می‌شود و هم‌چنین نحوه عملکرد و مکانیسم اثر آن‌ها در بهبود و التیام این زخم‌ها مورد بحث و بررسی قرار خواهد گرفت. 
روش بررسی
چارچوب¬های فلز-آلی مبتنی بر مس: از میان بسیاری از فلزات واسطه، مس یک فلز ضروری برای فرآیندهای بیولوژیکی در سیستم¬های زنده به¬شمار می¬رود. هم‌چنین فعالیت چندین پروتئین مانند: سوپراکسید دیسموتاز و سرولوپلاسمین را تنظیم می‌کند (13). مس نقش پیچیده‌ای در سلول‌های مختلف ایفا می‌کند، چندین سیتوکین و مکانیسم‌های عمل فاکتور رشد را تعدیل می‌کند و اساساً در تمام مراحل فرآیند بهبود زخم نقش دارد. مهم‌تر از آن، مس نقش کلیدی در بازسازی و رگ‌زایی پوست ایفا می¬کند و از طریق القای فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) و رگ‌زایی توسط فاکتور ۱-آلفا (HIF-1α) ناشی از هیپوکسی، روند بهبود را تسریع می‌بخشد (14). غلظت مس باید در حد مطلوب حفظ شود. هر گونه نوسان شدید در مقدار آن می‌تواند منجر به عوارض پاتولوژیک شود، بنابراین دستیابی به انتشار آهسته و کنترل شده Cu2+ می¬تواند اثر سمی را کاهش دهد (11). چارچوب‌های مبتنی بر مس در توسعه اخیر نانومواد ضد باکتری مورد توجه قرار گرفته¬اند.HKUST-1 ، (هم‌چنین به‌عنوان MOF-199 یا CuBTC شناخته می‌شود) با ترکیب شیمیایی [Cu3(BTC)2(H2O)3] یک چارچوب مبتنی بر مس متخلخل سه بعدی با خواص ضدباکتریایی عالی، متعلق به یکی از اولین و شناخته شده‌ترین مواد MOF است که سنتز آن برای اولین بار در سال 1999 توسط چوی و همکاران گزارش شد. کاتیون‌های مس (II) که توسط چهار گروه کربوکسیلات از چهار مولکول BTC (-III) که در یک حالت syn-syn هماهنگ شده‌اند، پل می‌شوند. پایداری، تغییرپذیری و تنظیم‌پذیری بالا آن را به یک نامزد امیدوارکننده برای توسعه سیستم¬های هتروکاتالیزوری انتخابی و کارآمد تبدیل می‌کند. وجود یون‌های  Cu2+با سایت‌های غیراشباع هماهنگ در ساختار آن، فعالیت اکسیداسیون و کاهش HKUST-1 و اسیدیته لوئیس را اعطا می‌کند و آن را به یک کاتالیزور بالقوه تبدیل می‌کند. این ماده هم‌چنین به‌عنوان جاذب گاز به شدت مورد مطالعه قرار گرفته است و ظرفیت‌های جذب/ذخیره بالایی را برای CO2، H2، CH4، NO، NH3 و C2H2 نشان می‌دهد. در تحویل دارو، HKUST-1 به¬عنوان یک حامل دارویی برای پاراستامول40، ایبوپروفن، آنتول، گایاکول41 و کورکومین42 استفاده شده است. خواص بافتی منحصربه‌فرد HKUST-1 امکان بارگیری موثر داروهای ذکر شده را فراهم می‌کند و فرصت‌هایی را برای تحویل هدفمند دارو و نتایج درمانی افزایش می¬دهد (15). با این‌حال، کاربرد آن به دلیل ناپایداری HKUST-1 در محلول‌های حاوی پروتئین‌های فیزیولوژیکی محدود است. اما، بی‌ثباتی آن‌ها را می‌توان با اصلاح سطح چارچوب‌ها اصلاح کرد. به عنوان مثال، شیائو و همکاران فولیک اسید را با HKUST-1 برای ایجاد F-HKUST-1 ترکیب کردند. آن¬ها تایید کردند که فولیک اسید با افزایش خصلت آب¬گریزی چارچوب‌ها، HKUST-1 را پایدار می‌کند. مهم‌تر از آن، افزودن فولیک اسید به واسطه آزادسازی آهسته مس، به‌طور موثر سمیت HKUST-1 را کاهش داده و بهبود زخم را تسهیل کرد. نرخ بهبود در موش‌های دیابتی با ترویج اپیتلیال مجدد زخم و القای رگ‌زایی افزایش یافت.  علاوه بر این، این روش را می¬توان تعمیم داد و برای افزایش پایداری و دستیابی به سایر Cu-MOFها اعمال کرد (16). یانگ و همکاران نیز در سال 2022 یک استراتژی تعویض ریزمحیط زخم پای دیابتی را ارائه دادند‌. این استراتژی به¬طور همزمان، ریزمحیط زخم را با استفاده از کامپوزیت‌های هیبریدی گنجانده شده در MOFهای مبتنی بر مس (HKUST-1) که شامل متفورمین هیدروکلراید (MH) و کورکومین (Cur) می‌باشد را به یک گلوکز خون طبیعی و محیط اکسیداتیو تبدیل کردند.‌ سپس Cur/MH/HKUST-1 به هیدروژل حساس به حرارت بارگذاری شده با MH (که به-عنوان Cur/MH/HKUST-1@Gel نامیده می‌شود) آغشته شد‌. کارایی درمانی Cur/MH/HKUST-1@Gel، در سلول‌های HaCat و HSF رده‌های سلولی کشت سلول‌های حیوانی یا انسانی هستند که می‌توانند به‌طور مکرر و گاهی به‌طور نامحدود تکثیر شوند. آن‌ها از کشت سلولی اولیه به‌وجود می‌آیند. کشت‌های اولیه مستقیماً از سلول‌ها، بافت‌ها یا اندام‌های حیوانات شروع می‌شوند و معمولاً در طی چند روز در آزمایش‌ها استفاده می‌شوند. سلول‌های HaCaT و سلول‌های HSF به انواع مختلفی از رده‌های سلولی مورد استفاده در تحقیقات بیولوژیکی و پزشکی اشاره دارند که منشا آن‌ها از پوست انسان بالغ مشتق شده است.، اثرات افزایش یافته در برابر استرس اکسیداتیو، ترویج مهاجرت و رشد سلول‌های بافتگرانوله زخم: بافت گرانوله نوعی بافت است که در مرحله تکثیر زخم در پایه زخم تشکیل می‌شود. به‌صورت بافت قرمز یا صورتی، مرطوب و دانه‌ای متشکل از رگ‌های خونی جدید، فیبروبلاست‌ها و سلول‌های التهابی ظاهر می‌شود. بافت گرانوله با ایجاد داربستی برای رشد ‌بافت‌ جدید و حمایت از تشکیل عروق خونی جدید، نقش مهمی در بهبود زخم دارد را آشکار کرد.  Cur/MH/HKUST-1@Gelآزادسازی پایدار MH، Cur و Cu2+ را حفظ می‌کند، هم‌چنین یک ریزمحیط مرطوب را فراهم می‌کند و بنابراین به‌طور قابل‌توجهی بهبود زخم موش‌های دیابتی را تسریع می‌کند (17).
چارچوب‌های فلز-آلی مبتنی بر روی: روی یک کوفاکتور برای بسیاری از متالوآنزیم‌های مورد نیاز برای ترمیم غشای سلولی، تکثیر سلولی، رشد و عملکرد سیستم ایمنی است. روی از طریق محافظت سلولی در برابر گونه‌های فعال اکسیژن و سموم باکتریایی احتمالاً از طریق فعالیت آنتی‌اکسیدانی متالوتیونین¬های غنی از سیستئین، به آپوپتوز اپیتلیال مقاومت می¬دهد. کمبود روی به¬دلیل ارثی یا غذایی می‌تواند منجر به تغییرات پاتولوژیک و تاخیر در بهبود زخم شود. اثرات پاتولوژیک کمبود روی شامل بروز ضایعات پوستی، تاخیر در رشد، اختلال در عملکرد ایمنی و به خطر افتادن التیام است (18). سیستم‌های موجود در مجتمع‌های پروتئینی روی نقش مهمی در سنتز پروتئین و سیستم‌های ترمیم بدن پس از آسیب ایفا می¬کند. در فرآیند بازسازی پوست، کمبود روی می‌تواند بر تعداد سلول‌های پیش‌ساز و بالغ B لنفوسیت‌های بی به انگلیسی (B cell): لنفوسیت‌هایی از سیستم ایمنی بدن هستند که در مقابل پاتوژن‌هایی مثل ویروس‌ها آنتی‌بادی تولید می‌کنند. این لنفوسیت‌ها در ایمنی هومورال نقش دارند که همراه با ایمنی سلولی، مکانیسم دفاع اختصاصی را تشکیل می‌دهند تأثیر بگذارد و در نتیجه باعث ایجاد زخم‌های مزمن یا غیر التیام شوند (11). چارچوب ایمیدازولات زئولیت-8 (ZIF-8)، که از یون‌های روی و لیگاندهای ایمیدازولات تشکیل شده است، به‌خوبی ثبات و عملکرد چارچوب‌های ایمیدازولات زئولیتی و چارچوب‌های تترازولات چهاروجهی را متعادل می‌کنند و عملکرد برتر را برای کاربردهای مختلف مانند جذب/جداسازی گاز، سنتز کایرال (نامتقارن)، کاتالیزور و غیره نشان می‌دهند (19). ZIF-8 به‌طور گسترده به‌عنوان یک کاتالیزور در واکنش‌های متنوعی مانند واکنش تراکم نووناگل، واکنش‌های فتوکاتالیزوری و واکنش‌های جذب مورد استفاده قرار گرفته است. ZIF-8 هم‌چنین با توانایی آن در حفظ بلورینگی و تخلخل زمانی‌که در محلول‌های مختلف مانند آب و حلال‌های آلی قرار می¬گیرد، مشخص می‌شود. علاوه بر این، اندازه منافذ و ساختار ZIF-8 به راحتی قابل تنظیم است و آن را برای اصلاح آن مناسب می‌کند (20). بدین منظور طی تلاش محققان از جمله وانگ درسال 2024، چارچوب ایمیدازولات زئولیتی بارگذاری شده با کوئرستین (QCT) (ZIF-8) ایجاد شد که به تنظیم عملکردهای درون‌ سلولی و سلولی می‌پردازد، هم‌چنین هیدروژل ZIF-8 خواص ضدباکتریایی دارد و با کاهش عملکرد میتوکندری و استرس ER استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) زمانی اتفاق می‌افتد که پروتئین‌های نادرست تا شده در ER تجمع می‌کنند و عملکرد طبیعی آن را مختل می‌کنند. اگر استرس ER طولانی یا شدید باشد، می‌تواند منجر به آپوپتوز و التهاب شود. استرس ER در بیماری‌های مختلفی از جمله اختلالات عصبی، دیابت و سرطان نقش دارد.، آسیب عملکرد سلولی ناشی از هایپرگلایسمی را بهبود می‌بخشد. به‌علاوه، گونه‌های فعال اکسیژن را مهار کرده و منجر به تکثیرسلولی می‌شود. علاوه بر این، انتشار مداوم QCT و Zn2+ از سیستم (QCT) (ZIF-8)، نه‌تنها مهاجرت سلول‌های اندوتلیال عروقی را ترویج می‌کند، بلکه اختلال عملکرد لوله‌ها را نیز کاهش می‌دهد، بنابراین به رگ‌زایی مناسبی می‌رسد (21). چن و همکاران در سال 2021 مجموعه‌ای از چارچوب ایمیدازولات زئولیت-67 (ZIF-67) با مورفولوژی‌ها و اندازه‌های مختلف را تهیه کردند (شکل 1). این نانوساختارها فعالیت ضد‌باکتریایی قابل‌توجهی در برابر ساکارومایسس سرویزیه از خود نشان دادند که برای نوع مکعب بهتر از مورفولوژی نوع دوازده وجهی بود. به‌طور همزمان، این ZIF-67 تک‌جزئی تکثیر، مهاجرت و تشکیل لوله سلول‌های اندوتلیال ورید ناف انسانی را در شرایط آزمایشگاهی ارتقا داد. علاوه بر این، ارزیابی in vivo یک مدل موش دیابتی نوع I C57BL/6 نشان داد که ZIF-67 زیست فعال (به¬ویژه نانو مکعب‌های ZIF-67) با ترویج رگ‌زایی، افزایش رسوب کلاژن و ماکروفاژهای پلاریزه‌کننده، بهبود زخم را تسریع می‌کنند (22). علاوه بر این می¬توان به نقش روی در پایداری و محافظت در برابر تخریب ترکیبات مورد نظر اشاره کرد. برای مثال، ترکیب اپی گالوکاتچین گالات ، نوعی ترکیب گیاهی موسوم به کاتچین است. تحقیقات نشان می‌دهند که کاتچین هایی نظیر EGCG در حفاظت از سلول‌های شما در برابر آسیب و پیشگیری از آن، نقش دارند.EGCG که به‌طور طبیعی در غذاهای مختلف یافت می‌شود، احتمالاً به‌دلیل نقش خود به‌عنوان ترکیب فعال اصلی در چای سبز، مشهور و شناخته شده است. (EGCG) که چای سبز دارای حاوی سطوح بالایی از آن می‌باشد، یک جزء عملکردی مهم در چای سبز محسوب می‌شود که دارای اثرات ضد‌سرطانی، آنتی‌‌اکسیدانی و ضدالتهابی است. هشت گروه فنولیک هیدروکسیل در ساختار شیمیایی کاتچین، اساس اثرات بیولوژیکی متعدد در این ترکیب هستند. در عین حال، این گروه‌های فنولیک‌، منجر به پایداری شیمیایی ضعیف نیز می‌شود و این ترکیب را مستعد واکنش‌های اکسیداسیون و ایزومریزاسیون می‌سازد که ساختار اصلی و فعالیت بیولوژیکی آن را تغییر می‌دهد. از آنجا که یادگیری نحوه حفظ فعالیت کاتچین، به یک هدف مهم در درک فعالیت بیولوژیکی این ترکیب و تحقیق و توسعه محصولات مرتبط با چای سبز تبدیل شده بود، لی و همکاران در سال 2022 از مواد MOF Zn(BTC)4 برای بارگذاری کاتچین استفاده کردند و اثر رهش پایدار EGCG@MOF Zn(BTC)4 و اثرات بیولوژیکی بر بهبود زخم در مدل موش دیابتی را بررسی کردند (23). همانطور که در گزارشات اشاره شد، HKUST-1 یک چارچوب مبتنی بر مس با خواص ضد باکتریایی عالی می‌باشد. اما این چارچوب تنها محدود به فلز مس نیست. برای مثال، در بررسی که توسط آمر و همکارن انجام شد، نانو مواد مبتنی بر چارچوب فلز-آلی با استفاده از یون‌های فلزی دوتایی (Zn-HKUST-1) و (FolA-Zn-HKUST-1) برای کاربردهای بیولوژیکی مانند ترمیم زخم و انسداد بافت در مدل‌های موش آزمایشگاهی سنتز شده‌اند. این مواد به‌دلیل ویژگی‌هایی همچون زیست‌سازگاری، تجزیه دارو، قابلیت تنظیم منافذ و تجزیه‌پذیری در بدن، به‌عنوان گزینه‌های مناسب برای کنترل عفونت و بهبود زخم معرفی شده‌اند. در مقایسه با مواد چارچوب¬های فلز-آلی‌ دیگر مانند HKUST-1 و FolA-HKUST-1، نتایج نشان داد که مواد Zn-HKUST-1 و FolA-Zn-HKUST-1  دارای سطح مساحت و زاویه تماس متفاوتی هستند که به معنای ویژگی‌های متفاوت در جذب و تعامل با بافت‌های بدن است. این نانو مواد در بهبود زخم‌ها، علاوه بر ویژگی‌های ضد‌باکتریایی، نرخ بهبود سریع‌تری را نشان داده‌اند و هم‌چنین آزمایش‌های سلولی و تجزیه و تحلیل‌های ایمونوهیستوشیمیایی بافت‌شیمی ایمنی نام یک فرآیند برای مکان‌یابی پروتئین‌ها در سلول‌های یک بافت است. نشان داد که این مواد باعث کاهش قابل‌توجه شکاف زخم و افزایش نشانگرهای آنژیوژنز رَگ‌زایی (Angiogenesis) فرایندی فیزیولوژیکی است که در آن رگ‌های جدید از رگ‌های موجود رشد می‌کنند. مانند CD31، eNOS،VEGF-A و Ki67 شده‌اند که به فرآیند رشد عروق جدید کمک کرده‌است. در مدل‌های زخم‌های پوستی در موش‌های دیابتی، این نانو مواد با توجه به ویژگی‌های ضد‌باکتریایی و خاصیت ترمیمی بافتی یون‌های Cu2+ وZn2+، به‌عنوان مواد بیولوژیکی نوآورانه برای درمان زخم‌های پیچیده و دیابتی با قابلیت‌های رشد بافتی مختلف شناخته شده‌اند (24). علاوه بر این، در مطالعه‌ای که توسط وانگ و همکاران در سال 2020 انجام شد، یک نوع چارچوب فلز-آلی با کورکومین و Zn2+  سنتز گشت و به‌عنوان سیستم رهاسازی کنترل‌شده برای ترمیم زخم دیابتی به‌کار رفت. نتایج نشان داد که این مواد چارچوب فلز- آلی توانسته دسترسی زیستی‌ کورکومین را به‌طور قابل‌‌توجهی افزایش داده و داربست‌های میکرو/نانوفیبر با ساختار درجه‌بندی شده توانستند چسبندگی و رشد سلول‌های پوست را تقویت کنند (شکل 2) (25).
چارچوب‌های فلز-آلی مبتنی بر کبالت: کبالت به‌¬عنوان یک ماده معدنی ضروری، بخشی حیاتی از ویتامینی به نام ویتامین B12 را تشکیل می‌دهد. این ویتامین برای ساخت گلبول‌های قرمز خون ضروری است. کبالت برخی از وظایف مشابه منگنز و روی را دارد و می‌تواند جایگزین منگنز در فعال‌سازی چندین آنزیم و جایگزین روی در برخی از واکنش‌های بیوشیمیایی شود (26). بخش مهمی از بهبود زخم، رگ‌زایی است و کبالت یک عامل تقلید کننده هیپوکسی شناخته شده‌ است، زیرا با تثبیت HIF-1α در سطح اکسیژن محیط، مسیر HIF را فعال می‌کند. عامل القای هیپوکسی (HIF)-1 یک مجموعه پروتئینی دیمری است که نقش مهمی در پاسخ بدن به غلظت کم اکسیژن یا هیپوکسی دارد. HIF-1 یکی از ژن‌های اولیه درگیر در فرآیند هموستاتیک است که می‌تواند عروق را در نواحی هیپوکسیک مانند ایسکمی موضعی و تومورها افزایش دهد (27). رگ‌زایی زودهنگام و سریع برای بهبود زخم بسیار مهم است و یون‌های کبالت می‌توانند با فعال کردنHIF-1α ، مسیر سیگنالینگ رگ‌های خونی جدید را تحریک کنند. سان و همکاران در سال 2022 یک گیرنده برای بازدارندگی محصولات نهایی گلیکاسیون گلیکاسیون: واکنش غیرآنزیمی قند‌ها با پروتئین‌ها، لیپیدها و نوکلئوتیدها است‌.  گلیکاسیون به‌صورت عادی در بدن اتفاق می‌افتد و به غلظت قندِ موجود در محیط واکنش بستگی دارد. در فرایند گلیکاسیون، مولکول‌های قند به پروتئین‌ها متصل و باعث تغییر شکل و کیفیت پروتئین‌ها می‌شوند. سرانجام ترکیبات جدیدی به نام محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته تشکیل می‌شوند‌.
پیشرفته (RAGE) محصولات گلیکاسیون پیشرفته(AGEs) : پروتئین‌ها یا لیپیدهایی هستند که در اثر قرار گرفتن در معرض قندها گلیکوزه می‌شوند. این ترکیبات بسیار پایدار و چسبنده هستند و می‌توانند در بدن تجمع پیدا کنند و در ایجاد یا وخامت بیماری‌هایی مانند‌: دیابت و تصلب شرایین نقش دارند‌. 4-کلرو-N-سیکلوهگزیل-N-(فنیل¬متیل)-بنزامید (FPS-ZM1) را برای ساخت نانوذرات ,(FZ@ZIF-67) ZIF-6 محصور شده با FPS-ZM1 در یک چارچوب فلز- آلی مبتنی بر کبالت (چارچوب ایمیدازولات زئولیت-67، ZIF-67) بارگذاری کردند. در نتیجه، نانوذرات FZ@ZIF-67 توانستند یون‌های کبالت و FPS-ZM1 را به‌صورت کنترل‌شده برای بیش از ۱۴ روز به¬صورت دوگانه تحویل دهند. مطالعه آزمایشگاهی آن‌ها نشان داد که نانوذرات FZ@ZIF-67 نه تنها رگ‌زایی را با تحویل یون‌های Co افزایش می‌دهند، بلکه FPS-ZM1 را برای ترویج پلاریزاسیون (قطبش) ماکروفاژ M2 و کاهش گلوکز بالا و یا اختلال ناشی از التهاب در رگ‌زایی از طریق RAGE آزاد می‌کنند. علاوه بر این، در یک مطالعه in vivo، NPs FZ@ZIF-67 به‌طور قابل‌توجهی باعث بهبود اپیتلیال بافت اپیتلیال یکی از چهار نوع بافت اولیه در بدن انسان است. سطوح بدن را می پوشاند، حفره‌ها را خط می‌کشد و غدد را تشکیل می دهد. به‌عنوان یک سد محافظ عمل می‌کند و در جذب، ترشح و احساس نقش دارد مجدد، رسوب کلاژن، نئوواسکولاریزاسیون تشکیل ساختارهای عروقی جدید در نواحی‌ای است که قبلا فاقد رگ بوده‌اند و کاهش التهاب در زخم‌های دیابتی در موش‌ها شد (28). هم‌چنین در بررسی توسط لی و همکاران، از ماده ZIF-67 استفاده شد که به‌عنوان حامل برای دارویی به نام دی¬متیل¬اکسالیل¬گلیسین (DMOG) دی¬متیل¬اکسالیل¬گلایسین  عمل می‌کند. این دارو برای درمان زخم‌های دیابتی که به‌دلیل کمبود رگ‌سازی به‌درستی بهبود نمی‌یابند، طراحی شده است. DMOG در نانوذرات ZIF-67 بارگذاری شده و در یک ساختار نانوفیبر از جنس /PLLAژلاتین قرار گرفت تا دارو به‌طور مداوم آزاد شود که این سیستم به‌طور مداوم دارو را به مدت بیش از ۱۵ روز آزاد کرده است. آزمایش‌ها نشان دادند که DMOG و یون‌های کبالت می‌توانند رشد و حرکت سلول‌های رگ‌ساز را تحریک کنند. علاوه بر این، یون‌های کبالت و DMOG توانستند التهاب زخم‌ها را کاهش و تولید کلاژن را در ناحیه زخم افزایش دهند که این فرآیند باعث بهبود کیفیت بافت‌ها و تسریع ترمیم زخم‌ها شد. نتایج نشان دادند که این سیستم می‌تواند به درمان زخم‌های دیابتی کمک کرده و به‌ویژه در مواردی که زخم‌ها به‌دلیل کمبود رگ‌سازی بهبود نمی‌یابند، مؤثر باشد (شکل 3) (29).
 







شکل 2: ساخت داربست‌های الکتروریسی کامپوزیتی PLLA طرح‌دار متخلخل همراه با چارچوب¬های فلز-آلی CCM@ZIF-8، و ارتقای آن¬ها برای فرآیند ترمیم زخم دیابتی.



 
چارچوب‌های فلز-آلی مبتنی بر منیزیم: منیزیم یک عنصر ضروری در بدن انسان است که عمدتاً در استخوان‌ها و بافت‌های نرم یافت می‌شود یون‌های منیزیم (Mg+2) ارتباط نزدیکی با بافت نرم دارند. غلظت  Mg+2بر مهاجرت و چسبندگی فیبروبلاست‌های پوست انسان (HSFs) تأثیر می‌گذارد. یون‌های منیزیم می‌توانند رگ‌زایی و انتقال یون‌های روی (Zn+2) به سلول‌های بنیادی مغز استخوان موش صحرایی (rBMSCs) را افزایش دهند (30). Mg2+ دارای طیف متنوعی از فعالیت‌های فیزیولوژیکی، به تنهایی یا در هماهنگی با مولکول‌های زیستی است. به‌عنوان مثال،  Mg+2یک کوفاکتور برای تقریبا 600 آنزیم و یک فعال‌کننده برای بیش از 200 آنزیم است. هیدرولیز ATP توسط ATPaseها نیازمند تشکیل پیچیده  Mg+2و ATP است. بنابراین،  Mg+2برای پاسخ‌های سلولی مختلف از جمله تکثیر سلولی، چرخه سلولی و سنتز پروتئین با عملکردهای مستقیم و غیرمستقیم ضروری است (31). هم‌چنین منیزیم در فعالیت‌های سلولی متعددی مانند تثبیت DNA، کانال‌های یونی و تکثیر نقش دارد. عناصر هیپومنیزیمی هیپومنیزیمی به سطوح پایین منیزیم در خون اشاره دارد که بر سلامت کلی تأثیر می‌گذارد. علائم شایع هیپومنیزیمی شامل گرفتگی عضلات، ضعف، لرزش و ریتم نامنظم قلب است با مقاومت به انسولین و افزایش واکنش پلاکتی مرتبط است، که هر دو ممکن است خطر زخم پای دیابتی را افزایش دهند (11). در تحقیقی توسط یین و همکاران در سال 2021، یک چسب میکروسوزنی با استفاده از چارچوپ فلز-آلی مبتنی بر منیزیم (که به عنوان MN- MOF-GO-Ag  مشخص می شود.) برای بهبود زخم‌های دیابتی طراحی شد. این چسب توانست دارورسانی از طریق پوست را انجام داده و درمان ترکیبی را برای بهبود زخم‌ها را فراهم کند. چارچوپ آلی-منیزیم با هیدروژل پلی‌گاما-گلوتامیک اسید ترکیب شد و مواد مؤثر مانند منیزیم و گالیک اسید را به آرامی آزاد کرد و هم‌چنین منیزیم باعث حرکت سلولی و تشکیل لوله‌های اندوتلیال لایه درون رگی لایه نازکی از سلول‌ها است که درون رگ‌های خونی و لنفاوی را می‌پوشاند. این لایه خون یا مایع لنف را از سطح زیرین خویش و مجرای درون رگ جدا می‌کند شده و گالیک اسید نیز به¬عنوان آنتی‌اکسیدان عمل کرده است. هم‌چنین، لایه پشتی چسب دارای خواص ضد‌باکتریایی است که به تسریع بهبود زخم کمک کرده است. نتایج نشان دادند که درمان با MN-MOF-GO-Ag موجب بهبودی چشمگیر در زخم‌های موش‌های دیابتی شده است (32).
ترمیم زخم به وسیله مکانیزم انتشار/تحویل اکسید نیتریک NO: اکسید نیتریک (NO) یک رادیکال کوچک است که از اسید آمینه L-arginine توسط سه ایزوفرم مجزا از نیتریک اکسید سنتاز تشکیل شده است. هر سه ایزوفرم NOS در بافت پوست بیان می¬شوند. بیان nNOS در کراتینوسیت و ملانوسیت‌ها مشاهده شده است؛ eNOS را می¬توان در کراتینوسیت‌های لایه اپیدرمی پایه، فیبروبلاست‌های پوستی، اندوتلیال مویرگ‌ها و غدد اکرین تشخیص داد؛ و iNOS را می‌توان در کراتینوسیت‌ها، فیبروبلاست‌ها، لانگرهانس و سلول‌های اندوتلیال القا کرد. بر این اساس، NO در تنظیم عملکردهای هموستاتیک پوست مانند گردش خون، اریتم ناشی از آفتاب سوختگی و حفظ سد محافظ در برابر میکروارگانیسم‌ها شرکت می کند (33). NO آزاد شده از طریق iNOS تشکیل کلاژن، تکثیر سلولی و انقباض زخم را به روش‌های متفاوتی در مدل‌های حیوانی بهبود زخم تنظیم می‌کند (34). NO دارای اثرات ضدالتهابی و پیش التهابی است که با غلظت آن در ارتباط است. NO اضافی به سلول‌ها و اندام‌ها آسیب می‌رساند و با اجزای واسطه‌ای از گونه‌های فعال اکسیژن در سلول‌ها برای القای التهاب در تعامل است. اندوتلیال نیتریک اکساید سنتاز (eNOS) تولید NO را القا می‌کند و نقش غالب در تنظیم فعالیت NO را ایفا می‌کند. به-طور همزمان، NO به شدت با رگ‌زایی زخم در هم تنیده است (35). MOFها به عنوان کاندیدای ایده‌آل برای کاربردهای ذخیره سازی فاز‌های گاز و مایع در نظر گرفته شده‌اند. MOFها از مراکز فلزی خود برای هماهنگی NO استفاده می‌کنند که منجر به جذب و ظرفیت آزادسازی NO بالا می‌شود. MOFهای مبتنی بر Cu، مانند HKUST-1، هم‌چنین به-عنوان یک حامل کارآمد برای NO به کار گرفته شده‌اند و HKUST-1 می‌تواند از یون‌های مس غیر اشباع برای هماهنگی با NO و افزایش ذخیره NO با پیوند گروه‌‌‌های آمین ثانویه استفاده کند (11). برای مثال، در تحقیق ژانگ و همکاران در سال 2020، از چارچوب فلز-آلی برپایه مس شامل HKUST-1 HKUST ⇒ Hong Kong University of Science and Technology برای بارگذاری نیتریک اکسید (NO) به‌منظور درمان زخم‌های دیابتی استفاده شده که سیستم آزادسازی نیتریک اکسید با ساختار هسته-پوسته طراحی شده بود. نیتریک اکسید به‌طور پایدار و کنترل‌شده آزاد شده و یون‌های مس آزاد شده از HKUST-1 به‌همراه نیتریک اکسید باعث بهبود رشد سلول‌های اندوتلیال، تحریک رشد عروق و رسوب کلاژن شدند. این ترکیب ویژگی‌های ضد التهابی را در بستر زخم تقویت کرده و به تسریع روند بهبود کمک کرد. بنابراین، نیتریک اکسید می‌تواند به‌طور کنترل‌شده با نرخ انتشار متوسط 74/1 نانومول L–1h–1 برای بیش از 14 روز آزاد شود. این نتایج نشان می‌دهند که استفاده از این سیستم فلز-آلی بر پایه مس به‌عنوان وسیله آزادسازی کنترل‌شده نیتریک اکسید، درمان مؤثری برای زخم‌های دیابتی است (36). در سال 2021 یائو و همکاران نیز یک چسب میکروسوزنی چارچوب متخلخل فلز-آلی جدید که امکان تحویل اکسید نیتریک (NO) حساس (پاسخ) فتوترمال به مواد یا سیستم¬هایی اطلاق می‌شود که می‌توانند در واکنش به نور، به‌ویژه نور مادون قرمز نزدیک (NIR) یا نور مرئی، در خواص یا رفتار خود دچار تغییراتی شوند. را برای ارتقای بهبود زخم دیابتی فراهم می‌کند، ارائه دادند‌. از آنجایی که MOF مس-بنزن-1،3،5-1،3،5-تری کربوکسیلات (HKUST-1) قابل بارگذاری با NO با اکسید گرافن (GO) محصور شده ‌است، آزادسازی کنترل شده مولکول‌های NO، توسط ریزذراتNO@HKUST-1@GO  حاصل از ویژگی‌های پاسخ فتوترمال اشعه مادون قرمز نزدیک (NIR)، تسهیل شده است‌. هنگامی‌که این ریزذرات در یک PEGDA-MN متخلخل جاسازی شدند، ساختار متخلخل، سطح ویژه بزرگ‌تر و استحکام مکانیکی کافی MN یکپارچه توانست، تحویل دقیق‌تر و عمیق‌تر مولکول‌های NO به محل زخم را افزایش دهد (شکل 4) (37).
چارچوب‌های فلز-آلی نانوآنزیمی: آنزیم‌های طبیعی به-دلیل فعالیت کاتالیزوری بالا و ویژگی سوبسترا مورد توجه عمده‌ای در بیوسنینگ بودند. با این حال، اشکالات خاصی مانند حساسیت به شرایط محیطی، دناتوره شدن و هزینه بالای آماده‌سازی، کاربرد آن¬ها را به‌طور جدی محدود کرده بود. به‌عنوان یک جایگزین، آنزیم مصنوعی وعده‌های عملکرد بهتر است (38). نانوآنزیم‌ها دسته‌ای از آنزیم‌های مصنوعی هستند که هر دو ویژگی منحصربه‌فرد را دارند. خواص نانومواد و توابع کاتالیزوری بر پایه نانوآنزیم‌ها روی فلزات واسطه یا لانتانیدها می‌توانند باکتری‌ها را در غلظت‌های پایین با تبدیل پراکسید هیدروژن به OH سمی از بین ببرند (11). درهمین خصوص، ژانگ و همکاران در سال 2022 یک ماده فعال نانوآنزیمی آبشاری (زنجیره‌ای) یک نانوآنزیم آبشاری به سیستمی اطلاق می‌شود که در آن چندین نانوآنزیم با فعالیت‌های آنزیمی متفاوت به صورت متوالی با هم کار می‌کنند، بسیار شبیه به یک آبشار یا خط مونتاژ. هر نانوآنزیم یک واکنش خاص را کاتالیز می‌کند و محصول یک واکنش زیرلایه واکنش بعدی می‌شود. این امر زنجیره‌ای از واکنش‌ها را ایجاد می‌کند که در نهایت منجر به محصول نهایی مورد نظر می‌شود. با ترکیب چندین نانوآنزیم با فعالیت‌های مختلف به روشی متوالی، محققان می‌توانند به کارایی، ویژگی و کنترل بیشتر بر واکنش‌های شیمیایی پیچیده دست یابند و فرصت‌های جدیدی را برای کاربردهای مختلف باز کنند. با پوشش گلوکز اکسیداز (GOx) روی شبه پروکسیداز Fe2(MoO4)3 ([Fe2(MoO4)3@GOx]) ساختند‌. Gox می‌تواند ماده مغذی گلوکز را برای تولید گلوکونیک اسید و H2O2 مصرف کند، که متعاقباً می‌تواند از طریق کاتالیز Fe2(MoO4)3 (شبه پروکسیداز) به •OH بسیار اکسیداتیو تبدیل شود. بر این اساس، اثر هم‌افزایی گرسنگی اثر هم‌افزایی گرسنگی بر ROS شامل یک تعامل پیچیده از تغییرات متابولیک، پاسخ‌های استرس، اتوفاژی و التهاب است. در حالی که گرسنگی متوسط ممکن است سازگاری‌های مفید را افزایش دهد، گرسنگی بیش از حد یا طولانی مدت می‌تواند منجر به استرس اکسیداتیو مضر و آسیب سلولی شود. درک این پویایی‌ها برای توسعه استراتژی‌های درمانی با هدف قرار دادن استرس اکسیداتیو در بیماری‌های مختلف بسیار مهم است. و درمان با واسطه ROS اثر ضدباکتریایی کارآمد قابل‌توجهی را نشان داد، درحالی¬که از افزودن خارجی H2O2 که بر ثبات و کارایی سیستم درمانی تأثیر می‌گذاشت، اجتناب کرد. در مقایسه با میزان تخریب باکتری در خصوص GOx یا Fe2(MoO4)3 که به¬تنهایی به‌صورت 2/46 الی 404/59 درصد می‌باشد، در بتالاکتامازهای با طیف گسترده تولید کننده اشریشیاکلی و استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی‌سیلین، در خصوص گروه Fe2(MoO4)3@GO به ترتیب 396/98 و 776/97 درصد بوده است (39). علاوه بر این، ترکیب MOFها و هیدروژل جهت دیگری را برای بهبود زخم فراهم می‌کند، که نه‌تنها می‌تواند باعث پراکندگی M‏OF ها به‌طور یکنواخت‌تر شود، بلکه به هیدروژل فعالیت زیستی بیشتری نیز می‌بخشد .در راستای این موضوع، دنگ و همکاران در سال 2022 نیز، یک هیدروژل چند منظوره با قابلیت تزریق، خود ترمیمی و هموستاز، و هم‌چنین بارگذاری یکنواخت F-GZ از طریق واکنش کوپلیمریزاسیون تهیه کردند.‌ گلوکز اکسیداز (GOx) و شبه آمورف Fe2O3 برای فعالیت‌های کاتالیزوری آنزیم آبشاری در نانوذرات Zn-MOF (F-GZ)، جایی‌که نه‌تنها گلوکزخون بالا در زخم از طریق کاتالیزشدن GOx مصرف می‌شود، بلکه هم‌چنین داروی ضدباکتریایی موثری که ازطریق Zn2+ آزاد شده با OH تولید شده به¬صورت کاتالیزوری در طول دوره عفونت باکتریایی با ریزمحیط pH پایین به¬طور هم‌افزایی بدست می‌آید، ترکیب می‌شوند‌. به‌طور همزمان، مهار گونه‌های اکسیژن فعال و تسکین هیپوکسی از طریق کاتالیز H2O2 برای تولید O2 در محیط pH نسبتاً بالا در طول دوره بهبود زخم تحقق می‌یابد. این هیدروژل مانند F-GZ عمل می‌کند اما اثرات سمی را کاهش می‌دهد و در نتیجه بهبود زخم دیابتی را تسریع می‌کند (شکل 5) (40).
 



شکل 4: نمودار شماتیک تهیه و کاربرد آرایه متخلخل MOF MN، که توسط PEGDA ساخته شده و با NHGs از طریق روش تزریق الگو محصور شده است.




شکل 5. نمودار شماتیک تهیه و کاربرد F GZ@G. (الف) مسیر سنتزی F-GZ@G. (ب) مکانیسم‌‌هایی که برای آن‌ها F GZ@G باعث ترمیم زخم دیابتی و تعدیل ایمنی می‌شود.
 
طی پژوهش‌های شیانگ و همکارانش در سال 2024 ، نوعی هیدروژل نانوراکتور زنجیره‌ای نانورآکتور زنجیره‌ای یک سیستم پیچیده است که برای تسهیل چندین واکنش کاتالیزوری متوالی طراحی شده است که اغلب در کاربردهای درمانی، به ویژه در انکولوژی استفاده می‌شود. این نانورآکتورها با استفاده از فرآیندهای آنزیمی و کاتالیزوری برای هدف قرار دادن محیط‌های خاص تومور یا سلول‌ها، تحویل دارو و اثربخشی درمانی را افزایش می‌دهند. به نام (Arg@Zn-MOF-GOx) برای تسریع زخم‌های دیابتی توسعه یافت. این هیدروژل موجب کاهش گلوکز، تنظیم التهاب، و کاهش pH شده، هم‌چنین یک ریزمحیط مناسب برای بهبود زخم می‌باشد. یون‌های روی آزادشده از Zn-MOF به¬طور قابل‌توجهی از تکثیر و تشکیل بیوفیلم استافیلوکوکوس اورئوس و اشرشیاکلی جلوگیری کرد. هم‌چنینAZG-Gel  با کاهش فاکتور نکروز تومور پیش التهابی (TNF)-α فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α) یک سایتوکین پیش التهابی است که نقش مهمی در پاسخ‌های ایمنی و التهاب ایفا می‌کند.TNF-α  که عمدتاً توسط مونوسیت‌ها و ماکروفاژهای فعال تولید می‌شود، در تولید سیتوکین، بیان مولکول چسبندگی و فعال‌سازی سلول‌های T نقش دارد، این دارو هم اثرات هموستاتیک و هم پاتوفیزیولوژیک را در سیستم عصبی مرکزی اعمال می‌کند و به التهاب عصبی در اختلالات عصبی مختلف کمک می‌کند. و اینترلوکین (IL)-6 اینترلوکین-6 (IL-6) یک سیتوکین چند عملکردی است که نقش مهمی در مکانیسم‌های دفاعی میزبان و التهاب ایفا می‌کند، این توسط سلول‌های مختلف در پاسخ به محرک‌های متنوع تولید می‌شود و در فرآیندهای پیش و ضد التهابی نقش دارد.، تنظیم کننده فاکتور ضد التهابی IL-4، اینترلوکین-4 (IL-4) یک سایتوکین ضد التهابی است که توسط سلول های T و ماست سل ها/بازوفیل‌ها تولید می‌شود، نقش مهمی در تنظیم پاسخ‌های التهابی با مهار تولید سایتوکاین‌های پیش التهابی مانند IL-1، IL-6 و TNF-α ایفا می‌کند. ترویج رگ‌زایی و رسوب کلاژن در داخل بدن به‌طور قابل توجهی بهبود زخم‌های عفونی دیابتی را تسریع کرد (41). به‌طور خاص، پانسمان‌های با ظرفیت مهار ROS نقش مهمی در روند بهبود زخم مزمن دارند. در این رابطه لی و همکاران در تحقیقی در سال 2024، یک سیستم دفاعی آنتی‌اکسیدانی زنجیره‌ای را تشکیل دادند که توسط نوعی چارچوب‌ فلز-آلی متخلخل با منافذ بزرگ به نام سوپراکسید دیسموتاز طبیعی (SOD) و یک آنزیم مصنوعی که به¬صورت فضایی در این چارچوب فلز- آلی حفره‌دار سازمان‌دهی شده بود، تهیه گردید. آزمایش‌های in vivo نشان داد که نانوذرات SOD@HMUiO-MnTCPPS@M@H به‌طور قابل‌توجهی بهبود زخم دیابتی را تسریع می‌کنند. نتایج ترانسکریپتومیک ترانسکریپتومیکس مطالعه رونوشت های RNA در سلول‌ها، بافت‌ها یا موجودات است که بینش‌هایی را در مورد الگوهای بیان ژن و مکانیسم‌های تنظیمی ارائه می‌دهد. و وسترن بلات وسترن بلات، هم‌چنین به‌عنوان بلات ایمنی شناخته می‌شود، یک تکنیک قدرتمند و پرکاربرد در تحقیقات زیست پزشکی و تنظیمات بالینی برای تشخیص و تجزیه و تحلیل پروتئین‌های خاص در مخلوط‌های پیچیده است. بیشتر نشان داد که نانوکامپوزیت می‌تواند پیری فیبروبلاست و فروپتوز فروپتوز یک شکل مشخص از مرگ سلولی تنظیم‌شده است که با تجمع گونه‌های اکسیژن فعال مبتنی بر لیپید (ROS) وابسته به آهن و کاهش اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه در غشای سلولی مشخص می‌شود. و هم‌چنین محرک ژن‌های اینترفرون، فعال‌شدن مسیر سیگنالینگ را در ماکروفاژها با واسطه استرس اکسیداتیو میتوکندری از طریق حذف ROS مهار کند (42).
نانوآنزیم/هیدروژل‌هایی با قابلیت حذف و مهار گونه‌های فعال اکسیژن درون‌زا و توانایی تولید اکسیژن: پانسمان‌های زخم خشک موجود، فاقد عملکرد در بهبود زخم و تشدید درد با چسبیدن به زخم هستند. هیدروژل‌ها معمولاً مبتنی بر پلیمر هستند و در آب متورم می‌شوند، و به¬دلیل توانایی آن‌ها در ایجاد یک محیط مرطوب که بهبود زخم را تسهیل می‌کند، به‌عنوان درمان‌های بالقوه پیشنهاد شده‌اند. ترکیب منحصربه‌فردشان، آن‌ها را قادر می‌سازد ترشحات زخم را جذب کنند، سازگاری شکل را نشان دهند و برای ادغام ترکیبات فعال مانند فاکتورهای رشد و ترکیبات ضدباکتریایی اصلاح شوند. هیدروژل‌ها را می¬توان ساختارهای سه بعدی پیچیده‌ای توصیف کرد که از زنجیره‌های پلیمری آب دوست تشکیل شده‌اند و پس از تماس با آب واکنش متورم شدن سریعی از خود نشان می‌دهند و یک ماده نیمه جامد را تشکیل می‌دهند. بیش از %90 از چارچوب هیدروژل از آب تشکیل شده است، در نتیجه حفظ یک محیط مرطوب در مجاورت سطح زخم ممکن می‌شود و ترمیم بافت را تسهیل می‌کند. هیدروژل‌ها دارای خواص بی‌شماری هستند که آن‌ها را برای استفاده به عنوان پانسمان زخم ایده‌آل می‌کند. این¬ها شامل چسبندگی محکم، سازگاری شکل و حفاظت مکانیکی است که پوشش کافی و محافظت از زخم را امکان پذیر می‌کند. پانسمان‌های مبتنی بر هیدروژل این مزیت را دارند که به‌راحتی قابل تنظیم هستند و امکان ترکیب عوامل ضدباکتری و ضدمیکروبی، سلول‌ها، بیومولکول‌ها و فاکتورهای رشد را فراهم می‌کنند (43). پانسمان زخم ساخته شده با کپسوله¬کردن MOF در هیدروژل می‌تواند پایداری MOF را در مایع فیزیولوژیکی افزایش دهد و آزادسازی آهسته یون‌های فلزی را درک کند (11). بدین منظور طی تلاش محققان از جمله وانگ درسال 2022، نوعی چارچوب ایمیدازولات زئولیتی بارگذاری شده با کوئرستین (QCT) (ZIF-8) ایجاد شد که به تنظیم عملکردهای درون سلولی و سلولی می‌پردازد، هم‌چنین هیدروژل ZIF-8 خواص ضدباکتریایی دارد و با کاهش عملکرد میتوکندری و استرس ER استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) زمانی اتفاق می‌افتد که پروتئین‌های نادرست تا شده در ER تجمع می‌کنند و عملکرد طبیعی آن را مختل می‌کنند. اگر استرس ER طولانی یا شدید باشد، می تواند منجر به آپوپتوز و التهاب شود. استرس ER در بیماری‌های مختلفی از جمله اختلالات عصبی، دیابت و سرطان نقش دارد.، آسیب عملکرد سلولی ناشی از هایپرگلیسمی را بهبود می‌بخشد. هم‌چنین گونه‌های فعال کسیژن را مهار کرده و منجر به تکثیرسلولی می‌شود. علاوه بر این، انتشار مداوم QCT و Zn2+ از سیستم (QCT) (ZIF-8) نه‌تنها مهاجرت سلول‌های اندوتلیال عروقی را ترویج می‌کند، بلکه اختلال عملکرد لوله‌ها را نیز کاهش می‌دهد، بنابراین به رگ‌زایی مناسبی می‌رسد (21). تخریب چارچوب فلز- آلی با انتشار یون‌های فلزی می‌تواند باعث تمایز فیبروبلاست‌ها به میوفیبروبلاست و متعاقباً رگ‌زایی شود، ثانیا مشابه مواد فعال شبه آنزیمی، می‌توانند تولید بیش از حد گونه‌های فعال اکسیژن را از بین ببرند و به محیط زیست باکتری‌های زخم که در تسریع بهبود زخم نقش دارند کمک کنند. متعاقبا چارچوب‌های فلز-آلی می‌توانند از آزادسازی آهسته داروها در زخم‌های دیابتی حمایت کنند و با تنظیم مسیرهای سیگنال دهی پاتولوژیک در ریزمحیط زخم یا مهار بیان عوامل التهابی، بهبود زخم را تسریع کنند (44). جینگ هو و همکاران در سال 2023، توانایی یک BZ-Gel را در آزادسازی کنترل‌شده Zn2+ و BR در محیط‌های فیزیولوژیکی شبیه‌سازی‌شده به نمایش گذاشتند تا به¬طور موثر ROS را از بین ببرد و التهاب را مهار کند که منجر به اثر ضدباکتریایی امیدوارکننده‌ای شد. چارچوب فلز-آلی مبتنی بر روی در مقیاس نانو (NMOF) به‌عنوان یک حامل برای ارائه محصول طبیعی بربرین بربرین (Berberine) یک ترکیب گیاهی از گروه آلکالوئیدها است که در گیاهانی مانند زرشک، مهر طلایی و گودوچی یافت می‌شود. این ماده خواص متعددی برای سلامتی دارد و هزاران سال است که در طب سنتی به‌ویژه در چین و هند مورد استفاده قرار می‌گیرد. بعضی از مطالعات جدید هم نشان داده‌اند که می‌تواند به درمان چاقی، دیابت و مشکلات قلبی کمک کند. هم‌چنین ممکن است سلامت روده را بهبود بخشد. (BR) برای تشکیل نانوذرات BR@Zn-BTB عمل می‌کند که به ‌نوبه خود توسط هیدروژل با قابلیت مهار ROS محصور شد تا یک سیستم ترکیبی از BR@Zn-BTB/Gel (BZ-Gel) تولید شود. آزمایش‌های in vivo بیشتر، ثابت کردند که BZ-Gel به‌طور قابل‌توجهی از پاسخ التهابی و افزایش رسوب کلاژن جلوگیری کرد و هم‌چنین زخم پوست را مجدداً اپیتلیال کرد تا در نهایت باعث بهبود زخم در موش‌های دیابتی شد ‌(45).
ترکیب هیالورونیک اسید با هیدروژل برای کاهش التهاب: هیالورونیک اسید به‌عنوان یکی از اجزای اصلی ماتریکس خارج سلولی (ECM شبکه برون سلولی: extracellular matrix (ECM) یا ماده زمینه‌ای سازه‌ای جهت حفظ ساختار فیزیکی و شیمیایی پیرامون سلول‌هاست. این سازه از درشت مولکول‌ها و مواد معدنی مانند کلاژن، آنزیم‌ها، گلیکوپروتئین‌ها و هیدروکسی آپاتیت‌ها ساخته شده‌است. هم‌چنین فیبروبلاست‌ها در آن دیده می‌شوند) به‌دلیل خواص منحصر به‌فرد و عملکردهای فیزیولوژیکی متفاوت، نقش مهمی در فرآیند بهبود زخم و فرآیندهای ترمیم بافت ایفا می‌کند. HA توانایی حفظ یک محیط مرطوب را دارد که باعث بهبودی، تحریک فاکتورهای رشد و اجزای سلولی و مهاجرت سلول‌های مختلف ضروری برای بهبودی می‌شود. HA با وزن مولکولی بالا، مسئول هیدراتاسیون بافت و تثبیت ساختار ماتریکس خارج سلولی است. علاوه بر این، به تعادل اسمزی نیز کمک می‌کند. هم‌چنین، دارای خواص ضدالتهابی است. HA با وزن مولکولی کم دارای فعالیت رگ‌زایی است اما می‌تواند فعالیت پیش التهابی نیز داشته باشد. بنابراین، می‌تواند بر بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی یا پاتوفیزیولوژیکی مانند بهبود زخم، التهاب و رگ‌زایی تأثیر بگذارد. HA توانایی حفظ یک محیط مرطوب را دارد که باعث بهبودی و تحریک فاکتورهای رشد، فیبروبلاست‌ها و تکثیر کراتینوسیت می‌شود. به‌دلیل خاصیت بسیار آبدوست، HA ترشحات را جذب کرده و مهاجرت سلولی را افزایش می‌‌دهد. اثرات مفیدی بر بهبود زخم نشان می‌دهد که منجر به کاهش فرآیندهای التهابی و تنظیم بازسازی بافت می‌شود و HA افزایش رگ‌زایی را نشان می‌دهد (46). هیدروژل‌های خود ترمیم شونده مبتنی بر هیالورونیک اسید در میان سایر مواد زیستی به‌دلیل توانایی آن¬ها در پوشاندن سطوح زخم نامنظم، حفظ محیط مرطوب، ترمیم خود در هنگام پارگی و نشان¬دادن زیست‌¬سازگاری عالی، متمایز هستند. این هیدروژل‌های خود ترمیم‌شونده می‌توانند آسیب‌های ناشی از حرکت را ترمیم کنند و خواص عملکردی خود را در طول درمان بازیابی کنند. این هیدروژل‌ها هم‌چنین می‌توانند به‌عنوان وسیله نقلیه انتقال درمانی و سیستم‌های بازسازی بافت عمل کنند (47). به‌همین منظور، نوعی هیدروژل مهندسی شده و منحصربه‌فرد توسط لی و همکارانش در سال 2024  ارائه شد، که چارچوب اصلی شبکه هیدروژل از طریق واکنش باز شیف واکنش شیف یک روش هیستوشیمیایی برای تشخیص آلدهیدها، به‌ویژه در پروتئین‌ها است. این واکنش شامل برهمکنش بین آلدهیدها و معرف شیف است که حاوی پاراروسانیلین و دی اکسید گوگرد است.بین هیالورونیک اسید اصلاح شده با هیدرازید و پکتین اصلاح شده با آلدهید تشکیل می‌شود. این هیدروژل، حاوی پلی‌دوپامین و یک آنزیم کاتالیزوری مشتق از چارچوب فلز-آلی (کبالت اکسید حفره¬دار منگنز پوشش داده شده با ε-پلی‌زین)، به¬طور موثری فعالیت آنتی‌اکسیدانی را نشان می‌دهد و گونه‌های فعال اکسیژن را از زخم پاک می‌کند. هم‌چنین این هیدروژل می‌تواند به¬طور هم‌افزایی تولید اکسیژن را از طریق اکسیژن‌رسانی کاتالیزوری مبتنی برگونه‌های فعال اکسیژن انجام دهد. این ماده زیستی، فعالیت هموستاتیک برجسته زیست¬سازگاری و خواص آنتی‌اکسیدانی را نشان می‌دهد و از سلول‌های پوست در برابر گونه‌های فعال اکسیژن و مرگ ناشی از هیپوکسی و مهار تکثیر محافظت می‌کند. مطالعات مکانیکی بیشتر نشان دهنده توانایی آن در ترویج پلاریزاسیون ماکروفاژها به سمت یک فنوتیپ ضد التهابیفنوتیپ ضد التهابی در ماکروفاژها و سلول‌های اندوتلیال با کاهش بیان نشانگرهای پیش التهابی و افزایش تولید سایتوکین های ضد التهابی مشخص می‌شود. این فنوتیپ را می‌توان توسط محرک‌های مختلف، از جمله استرس اکسیداتیو، جریان مختل، و هیپوکسی در سلول‌های اندوتلیال القا کرد، کاهش التهاب مزمن زخم، و بهبود قابل توجه بازسازی اپیتلیالبافت‌های اپیتلیال لایه‌هایی از سلول‌های محکم متصل هستند که موانع محافظ و ساختارهای سه بعدی پیچیده را در اندام‌ها تشکیل می‌دهند، این بافت‌ها هموستاز را از طریق تجدید سلول حفظ می‌کنند و می‌توانند هم استحکام و هم سیالیت را نشان دهند و به مورفوژنز و بهبود زخم اجازه دهند، رگ‌زایی و رسوب کلاژن است.  این کار یک استراتژی موثر مبتنی بر هیدروژل‌های تقویت‌شده با آنتی‌اکسیدان و نانوآنزیم را پیشنهاد می‌کند و آن‌ها را به عنوان اکسیژن‌رسان‌های مبتنی بر گونه‌های فعال اکسیژن با پتانسیل درمان زخم‌های دیابتی قرار می‌دهد (48).
چارچوب کیتوسان به عنوان کاندید امیدوارکننده در مکانیسم بهبود زخم: در چند دهه گذشته، کیتوسان یک بیوپلیمر مشتق شده از کیتین، به‌دلیل ویژگی‌های متمایز آن از جمله زیست سازگاری، زیست تخریب‌پذیری، تمایل به زیست مولکول‌ها و فعالیت ترمیم زخم، به¬عنوان یک ماده زیستی نوظهور در زمینه ترمیم زخم‌ها شناخته شد. این پلیمر طبیعی با تسریع رشد سلول‌های جدید پوست، کاهش التهاب و جلوگیری از عفونت، قابلیت‌های درمانی عالی را از خود نشان می‌دهد. با ‌توجه به ویژگی‌های بیوشیمیایی متمایز و فعالیت ضدباکتریایی ذاتی، کیتوسان به‌عنوان یک پانسمان ضد باکتریایی زخم تحقیقات گسترده‌ای انجام شده است. زخم‌های مزمن، مانند زخم دیابت، یک مشکل پزشکی رو به رشد هستند. بیومواد مبتنی بر کیتوسان یک راه حل امیدوارکننده در حوزه مراقبت از زخم است. کیتوسان یک بیوپلیمر طبیعی است که از کیتین به دست می‌آید و می‌توان آن را در پوسته سخت¬پوستان مانند میگو و خرچنگ و هم‌چنین در دیواره سلولی برخی قارچ‌ها مشاهده کرد. از طریق استیل زدایی کیتین، فرآیندی که شامل حذف گروه‌های استیل از مولکول‌های کیتین است، تشکیل می‌شود. تطبیق پذیری کیتوسان و هم‌چنین ویژگی‌های متمایز منجر به پذیرش گسترده آن در بخش‌های مختلف شده است و آن را با تنوع گسترده ای از امکانات ارزشمند و پایدار می‌کند (49). کیتوسان می‌تواند با یون‌های فلزی کیلیت کند و به‌دلیل فعالیت‌های هموستاتیک و ضدباکتری ذاتی آن به یک کاندید امیدوارکننده تبدیل شده ¬است. از عواملی که بر روی زخم دیابتی اثر دارند، می‌توان به استرس‌اکسیداتیو اشاره کرد که عواملی برای تنظیم میزان آن از جمله استفاده از چارچوب فلزی- آلی (منیزیم-گالات) و توسعه پانسمان هیدروژل با نمک‌های آمونیوم چهارتایی آلژینات سدیم-کیتوسان با قابلیت اسپری شدن توسط لیان و همکارانش، در سال 2024 ارائه شده است. نمک‌های آمونیوم چهارتایی کیتوسان با خواص ضدباکتریایی از عفونت ایجاد شده توسط باکتری جلوگیری می‌‌کنند و با تنظیم ضدباکتریایی، آنتی‌اکسیدان و التهاب با ترویج بازسازی شبکه عصبی- عروقی و با تسریع تشکیل بافت پوششی مجدد و رسوب کلاژن، زخم‌های دیابتی را به سرعت ترمیم می‌کنند. هم‌چنین آزادسازی گالیک اسید، گونه‌های فعال اکسیژن را حذف می‌کند و پلاریزاسیون ماکروفاژهای نوع 1 به نوع 2 را تسریع می‌کند، و ثانیا تعادل ردوکس راحفظ می‌کند (با کوتاه کردن انتقال بین التهاب و فاز پرولیفراتیو)، بدین‌ترتیب استرس اکسیداتیو را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، درمان کمکی یون‌های منیزیم با فعال کردن بیان ژن‌های مرتبط با عروق، بارسازی عروق و تشکیل نورون‌ها را ترویج می‌کند (50). باتوجه به اهمیت این موضوع، ژو و همکاران نیز در سال 2022 یک هیدروژل دولایه تولید کننده اکسیژن را ساختند که می‌توانست متوجه عفونت‌های باکتریایی شود و اکسیژن را برای بهبود درمان فتودینامیک ضد میکروبی (PDT) و کاهش التهاب برای بهبود زخم‌های دیابتی تامین کند. هیدروژل لایه داخلی (حاوی آلژینات سدیم اکسید شده/کربوکسی متیل کیتوسان کربوکسی متیل سلولزها ترکیباتی (پلیمرهایی) هستند که به راحتی در آب حل و کاملاً در آن دیسپرس می‌شوند. این پلیمرهای آب پایه به عنوان یک افزودنی چند منظوره در صنایع گوناگون، با توجه به کارای آن‌ها در نگهداری آب، تعلیق کردن و پایدار نگه‌داشتن ذرات معلق و تنظیم رئولوژی کاربرد دارند [CMCS] از طریق باز شیف) با یک چارچوب فلز-آلی فتوداینامیک (PCN-224) و یک نشانگر pH (بروموتیمول آبی) ترکیب شد. هیدروژل لایه بیرونی (حاوی آگارز و CMCS) سیانو باکتری‌های فتوسنتزی را بارگذاری می‌کند که به¬طور مداوم اکسیژن تولید می‌کند تا هیپوکسی بافت را کاهش دهد و کارایی درمان فتوداینامیک (Photodynamic therapy) (PDT) یک روش درمانی برای سرطان است که در آن دارویی که به نور حساس است و اصطلاحاً به آنphotosensitizer  گفته می‌شود به بیمار تزریق می‌شود. این دارو به طول موج خاصی از نور حساس بوده و در زمان تابش آن طول موج به دارو، اکسیژن تولید شده و سلول‌های همسایه خود را نابود می‌کند .(PDT) ضدمیکروبی را افزایش دهد (51).
سیکلودکسترین، عامل تجمع عوامل تقویت کننده در مرحله تکثیر: سیستم‌های دارورسانی با توجه به تفاوت‌های موجود در محیط درمانی دارو مانند pH، نور، دما، ردوکس، آنزیم‌ها و غیره به‌طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته‌اند. سیکلودکسترین ابزار هوشمندی است که استفاده از آن در تهیه دارورسانی ثابت شده است در فرآیند بهبود، سیکلودکسترین به N استیل D گلوکزامین تجزیه می‌شود و باعث بهبود تولید کلاژن، تجمع هیالورونیک اسید و تکثیر فیبروبلاست در ناحیه زخم می‌شود (52). از نظر ساختار، CD شبیه یک مخروط بریده دایره‌ای است و دارای یک حفره است. اگرچه سطح بیرونی آب دوست است، اما حفره داخلی آب گریز است. با توجه به وجود چنین حفره آب¬گریز، برخی از مولکول‌های آب گریز کوچک مناسب برای ساختار حفره CD می‌توانند با موفقیت وارد حفره CD شوند، در نتیجه حلالیت مولکول‌های کوچک در آب را افزایش داده و دامنه کاربرد را گسترش می‌دهند. چنین تحقیقاتی به¬طور گسترده در مواد غذایی، محیط زیست و پزشکی استفاده شده است (53). در مطالعه‌ای که توسط نینگ وانگ و همکاران انجام شده، تاکسیفولین (TAX) بر روی چارچوب‌های فلز-آلی سیکلودکسترین بارگذاری شد و سپس این چارچوب‌ها به‌وسیله الکترواسپینینگ در داربست‌های پلی‌کاپرولاکتون(PCL) پلی کاپرولاکتون(PCL) که یکی از اولین پلیمرهای است که به‌صورت پلیمرهای مصنوعی، تجاری در دسترس می باشد که با مجموعه وسیعی از تجزیه زیستی و خواص مکانیکی مشخص می شود که می‌تواند با تنظیم نیروهای محرک محیطی محلی به عنوان مثال میکروارگانیسم ها، آنزیم ها، هیدرولیز به خوبی کنترل می شود قرار گرفتند که در نهایت غشاهای فیبری چند منظوره‌ای با خواص ضدباکتریایی، ضدالتهاب، هموستاتیک و جذب ترشحات زخم ایجاد شدند. این غشاهای فیبری سطحی آب‌دوست چسبندگی بهتری به زخم ایجاد کردند و خواص هموستاتیک آن را بهبود بخشیدند. با تجمع ترشحات زخم و آزادسازی تدریجی تاکسیفولین، عفونت باکتریایی در زخم کاهش یافت و میزان عوامل التهابی کم شد. این فرآیند به افزایش کلاژن‌سازی، بازسازی عروق و مهاجرت و انقباض میوفیبروبلاست‌ها کمک کرده است و در نهایت موجب ترمیم و بازسازی بافت زخم شد. نتایج این تحقیق نشان داد که داربست‌های فیبری طراحی‌شده توانسته به‌طور مؤثری فرآیند ترمیم زخم‌های دیابتی را تسریع و به‌عنوان یک استراتژی جدید برای درمان زخم‌های دیابتی مطرح شدند (54). در مقاله‌ای که توسط لی و همکاران در سال 2021 نیز انجام شد، یک هیدروژل قابل تزریق خودترمیمی از کیتوسان (CS)، هیالورونیک اسید (HA) و چارچوب‌های فلز-آلی کالیوم گاما-سیکلودکسترین (K-γ-CD-MOFs) همراه با آلفا-لیپوئیک اسید (α-LA) با ویژگی‌های ضدباکتریایی و آنتی‌اکسیدانی ساخته شده است. نتایج آزمایشگاهی نشان دادند که این هیدروژل توانسته تکثیر و مهاجرت سلولی را افزایش دهد و آسیب‌های ناشی از استرس اکسیداتیو را معکوس کند. در آزمایش‌های حیوانی روی موش‌های دیابتی، این هیدروژل به‌طور چشمگیری به بهبود زخم کمک کرد و تشکیل بافت گرانولاسیونبافت گرانوله حالتی سنگ فرش مانند دارد و مثل این است که توپ های کوچکی از بافت همبند را روی هم ریخته باشند. گرانولاسیون نشان دهنده مرحله فیبروپلازی یا ساخته شدن ماتریکس خارج سلولی است که فضای زخم را پر می‌کند و در نهایت منجر به بسته شدن آن می شود. این موضوع می تواند نشان دهنده لزوم فیزیولوژی ترمیم زخم باشد. محتوای بافت گرانولاسیون که همان ماتریکس خارج سلولی است ترکیبی از گلوکز آمینوگلیکان ها و مواد پروتئینی می‌باشد و رسوب کلاژن بیشتری ایجاد کرد. این نتایج نشان داده که هیدروژل قادر است درمان موثری برای بهبود زخم‌های مزمن باشد (55). سیکلودکسترین‌ به عنوان یک شاخص فلوئورسانسpH ، رفتار حسگری حساس و معکوس‌پذیری برای pH زخم دارد. بنابراین، پانسمان زخم جدیدی به نام GOx/CDs@MOF NFs توسط ژانگ و همکاران در سال 2023 معرفی گردید که برای مدیریت بهبود زخم‌های دیابتی طراحی شده است. این پوشش توانسته pH زخم را به¬صورت بصری نظارت کرده و از عفونت باکتریایی جلوگیری کند. این نانوالیاف با تبدیل گلوکز به رادیکال هیدروکسیل، به طور مؤثری باکتری‌ها را از بین برده و به بهبود زخم کمک کرده‌ است. این پوشش هوشمند راه‌حلی مؤثر برای مدیریت زخم‌های دیابتی است و گامی به سوی توسعه پوشش‌های زخم دیجیتالی در آینده می‌باشد (56). باتوجه به ویژگی‌های منحصر به¬فرد سیکلودکسترین و نقش آن در ترمیم زخم‌های دیابتی، ژو و همکاران او درسال 2024، چارچوب فلز-آلی پایداری به¬نام (Cu-CD) در آب را سنتز کردند که ظرفیت بارگیری دارویی بالایی برای GL و GA اسید گلیسیریزیک (GL) و اسید گلیسیرتینیک (GA) مواد فعال کلیدی در شیرین بیان با اثرات دارویی مختلف در برابر تومورها، التهاب و بیماری‌های متابولیک هستند.داشت، و مواد بارگذاری شده با دارو در محیط‌های مختلف رهایش کنترل شده‌ای داشتند. علاوه بر این، Cu-CD و مواد حاوی داروی آن نسبت به داروی کنترل آکاربوز، مهار فعالیت α-گلوکوزیداز α-گلوکوزیداز آنزیمی است که نقش مهمی در متابولیسم کربوهیدرات دارد و به‌عنوان هدفی برای درمان دیابت شناخته شده است بهتری را نشان دادند. این چارچوب فلز-آلی مبتنی بر سیکلو دکسترین  فعالیت ضدباکتریایی بسیار بالایی پس از کپسوله شدن GL و GAارائه کرد. بدین ترتیب این دو، برای درمان زخم‌های موش‌های دیابتی استفاده شدند و محققان دریافتند که GL@Cu-SD و GA@Cu-SD با سرکوب التهاب زخم، اثرات ترویجی خوبی بر بهبود زخم‌های مزمن دیابتی داشتند (57).
چارچوب UiO-66، چارچوبی با الگویی کهن!: UiO-66 یک چارچوب فلز-آلی با سطح بسیار بالا و هم‌چنین پایداری حرارتی بالا است. مشخص شده است که پایداری را می‌توان به مکعب بودن گره اکسید فلزی نسبت داد که به 12 نقطه گسترش برای هماهنگی 1و4 بنزن دی کربوکسیلیک اسید (BDC) اجازه می‌دهد. به‌دلیل این امر و قابلیت تنظیم و عملکرد استثنایی آن، که عمدتاً به دلیل کنترل نقص هر دو نقص خوشه‌ای گمشده و اتصال دهنده گمشده است، UiO-66 محبوبیت علمی به¬دست آورده است. ترکیبی از این ویژگی‌ها اجازه می‌دهد تا مواد بسیار متنوعی را با بسیاری از کاربردهای مختلف تطبیق داد (58). برای مثال، لی یان و همکارانش در سال 2024، توانستند نوعی چارچوب فلز-آلی در مقیاس نانو با فاکتور رشد عصبی به نام  (NGF/Ce-UiO-66)ایجاد کنند، که  Ce-UiO-66 (CU)به‌عنوان یک آنتی‌اکسیدان برای ازبین بردن ROS و کاهش پاسخ التهابی استفاده شد. در حالی¬که NGF به بازیابی اعصاب پوستی برای بهبود بیشتر زخم‌های دیابتی کمک می‌کند. در نتیجه هر دو آزمایش in vitro و in vivo توانایی موثرNGF/CU  را برای التیام زخم‌های دیابتی نشان دادند، هم‌چنین NGF/CU می‌تواند منجر به بازیابی سیستم عصبی غدد درون ریز پوست شود (59). علی رغم توانایی‌های گسترده اکسید نیتریک در روند بهبود زخم، واکنش پذیری NO کاربردهای بالینی آن‌ها را محدود می¬کند. در این زمینه، در سال 2022 هوانگ و همکاران یک نانوپلتفرم هوشمند و چند منظوره  Pd-MOF@PAzo@SNرا با استفاده از UiO-66 به‌عنوان یک حامل برای بارگذاری نانوآنزیم پالادیوم (Pd) و سپس اصلاح سطح با پلی آزوبنزن حساس به نور (PAzo) و جذب NO و اهداکننده سدیم نیتروپروساید از طریق تعامل میزبان-مهمان بین هیالورونیک اسید اصلاح شده با بتا سیکلودکسترین و آزوبنزن ساختند‌. فعالیت نانوآنزیم Pd به‌راحتی از طریق اشعه ماوراء بنفش (UV) کنترل شد و حساسیت به نور آن با تغییر طول واحد زنجیره جانبی PAzo تنظیم شد. علاوه بر این، NO در پاسخ به تابش اشعه ماوراء بنفش آزاد شد و نقش هم‌افزایی با فعالیت پراکسیداز نانوآنزیم Pd ایفا کرد و فعالیت ضدباکتریایی و آنتی‌بیوفیلمی عالی را در حضور پراکسید هیدروژن 0/01 میلی مولار (H2O2) نشان داد. در داخل بدن، Pd-MOF@PAzo@SNP با پراکنده کردن بیوفیلم، کاهش بار باکتری و ترویج رگ‌زایی و رسوب کلاژن، بهبود زخم دیابتی آلوده به بیوفیلم را تسریع کرد (60).
چارچوب‌های حساس به نور و تولید گونه‌های فعال اکسیژن: در حال حاضر، استفاده از مواد حساس به نور در زمینه ضدباکتریایی موفقیت زیادی به¬دست آورده است. حساسیت به نور موادی مانند اکسید روی، مس، منگنز و TiO2، برای غیر فعال‌سازی فعالیت فتوکاتالیزوری باکتری‌ها مورد توجه فزاینده‌ای شده است. این حساس¬کننده‌های نوری با تولید ROS در زیر نور، میکروارگانیسم‌ها را غیرفعال می‌کنند. علاوه بر این، برخی از حساس کننده‌های نوری می‌توانند تکثیر سلولی، تنظیم آزادسازی عوامل التهابی مختلف و بازسازی کلاژن را انجام دهند. درمان فتودینامیک (PDT) به‌دلیل خطرات ایمنی بالقوه کمی و مقاومت کمتر باکتریایی می‌تواند جایگزینی برای آنتی بیوتیک¬ها باشد. علاوه بر این، MOFها می‌توانند به‌عنوان حامل‌های موثر برای مولکول‌های حساس به نور عمل کنند و می‌توانند از تجمع مواد حساس به نور جلوگیری کنند. مولکول‌ها، به ROS اجازه می‌دهد تا به‌راحتی در ساختارهای متخلخل منتشر شود (11). علاوه بر این، گزارش شده است که فتوترمال درمانی (PTT) یک روش فیزیکی با استراتژی مخرب و اثر ضدباکتری عالی است. عوامل فتوترمال درمانی مانند نانومیله‌های طلا و نانوداروهای مبتنی بر کربن می‌توانند مقادیر زیادی گرما تولید کنند تا غشاهای باکتریایی را مختل کنند. در طی یک بررسی توسط ژائو و همکاران در سال 2022، مشخص شد که Au NCs@PCN با فعالیت فتوکاتالیزوری و نانوآنزیمی، چشم‌انداز کاربردی گسترده‌ای برای بهبود زخم‌های عفونی ناشی از دیابت دارد. Au NCs@PCN عملکرد عالی در تولید ROS محرک و اثرات فتوترمال از خود نشان داد‌. نتایج تایید کرد که تحت تابش لیزر مادون قرمز، Au NCs@PCN تا دمای 56/2 درجه سانتیگراد گرم شده و ROS تولید می‌شود و هم‌چنین اثر تخریب موثری بر باکتری‌ها داشت. مطالعات ضد‌باکتریایی نشان داد که AuNCs@PCN توانست با تخریب ساختار غشایی و القای نشت پروتئین به ترتیب تا 95/3 و 90/6 درصد، MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus و Ampr E.coli یکی از سویه‌های باکتری اشرشیاکلی مقاوم به آمپی‌سیلین را مهار کند (61). آزمایش‌های حیوانی نشان داد که موش‌های دیابتی تحت درمان با Au NCs@PCN، پوشش زخم را به 2/7 درصد در عرض 21 روز کاهش دادند. تجزیه و تحلیل روش لکه غربی یکی از روش‌های بلاتینگ است که برای تشخیص و آنالیز پروتئین‌ها استفاده می‌شود. این روش یک آزمایش تأییدکننده است و وجود نوعی پادتن (آنتی‌بادی ایمونوگلوبولین نوع جی) علیه چند نوع پروتئین ویروسی را بررسی می‌کند تایید کرد که فاکتورهای تکثیر سلولی مانند رگ‌زایی و بافت پوششی به¬طور قابل‌توجهی تنظیم شدند.  در میان چندین مولکول توسعه یافته به‌عنوان حساس کننده نور، پورفیرین‌ها را می‌توان به‌عنوان لیگاندهای آلی وارد MOFها کرد و آن را حفظ کرد. چارچوب‌های فلز-آلی مبتنی بر پورفیرین به‌دلیل حساسیت به نور عالی، پتانسیل فتوکاتالیزوری بالایی دارند. عملکرد فتوکاتالیزوری آن¬ها نه تنها توسط ساختار مولکولی بلکه توسط مورفولوژی تعیین می-شود. MOFهای گل مانند به¬دلیل سطح ویژه بزرگتر، مکان‌های فعال بیشتر و پایداری خوب، مواد خوبی برای کاتالیز در نظر گرفته می‌شوند (62). برای مثال، سی یانگ پان و همکاران در سال 2024، با ترکیب درمان‌های فتوداینامیک و فتوترمال فتوترمال درمانی (PTT) یک درمان سرطان نوآورانه است که از انرژی نور برای تولید گرما استفاده می‌کند، به‌طور انتخابی سلول‌های بدخیم را هدف قرار می‌دهد و در عین حال بافت سالم اطراف را حفظ می‌کند. با استفاده از نانوسیستم‌های چارچوب‌های فلز-آلی مبتنی بر پورفیرین تحریک‌شده، ایده¬ی جدیدی را برای درمان ریزمحیط‌های پیچیده زخم دیابتی ارائه کردند (63). متالوپورفیرین-MOFها که از ترکیب یون‌های فلزی در هسته حلقه‌های پورفیرین تشکیل می‌شوند، دارای ویژگی‌های پیشرفته‌تری هستند. 
مقایسه کارایی، مزایا، چالش و محدودیت‌های چارچوب‌های فلزی-آلی نسبت به روش‌های فعلی درمان زخم: به تازگی پتانسیل درمانی چارچوب‌های فلزی-آلی در زمینه التیام آسیب‌های پوستی، به دلیل ویژگی‌های منحصر به فردی از قبیل پایداری ساختاری بالا، دوام، سمیت سلولی کم و هم‌چنین دارا بودن خواص ذاتی ضد باکتریایی و ضد التهابی، مورد توجه قابل ملاحظه‌ای قرار گرفته است. مکانیسم عمل این نانوساختارها غالباً مبتنی بر آزادسازی کنترل‌شده و تدریجی یون‌های فلزی ضد میکروب و لیگاندهای زیست‌فعال در طی فرآیند تجزیه در محیط زخم است. این قابلیت به MOFها امکان می‌دهد تا با مداخله در فازهای مختلف فرآیند بهبود زخم (مانند مهار التهاب و مبارزه با عفونت) به¬صورت مستقیم، بازسازی و ترمیم بافت پوست را تسریع و بهینه نمایند. از آنجایی که پتانسیل این چارچوب ها به تازگی مورد توجه و بررسی قرار گرفته است، از این رو هنوز باید تحقیقات بسیاری برای بهینه‌سازی آن‌ها صورت بگیرد. علاوه برآن هنوز اثرات بلند مدت این چارچوب‌ها شناخته نشده است. برخی از MOFها مانند MOFهای مبتنی بر کبالت، مس، منیزیم، آهن و حتی روی ممکن است یون‌های فلزی یا سایر اجزایی را آزاد کنند که می‌توانند برای سلول‌های انسانی سمی باشند و به‌طور بالقوه باعث واکنش‌های نامطلوب شوند (برای مثال آزاد سازی بیش از حد آهن می تواند منجر به افزایش استرس اکسیداتیو شود). اثرات محیطی مانند اثر حلالیت، اثرpH و پایداری ساختاری همگی از عوامل تاثیرگذار در عملکرد یک چارچوب فلزی-آلی هستند که نیازمند تحقیقات و بررسی‌های گسترده-تری هستند. هم‌چنین برخی از MOFها سنتز پرهزینه و پیچیده دارند که ممکن است تولید درمقیاس های بالا و کاربرد های گسترده آنه ارا با محدودیت مواجه کند (جدول 1) (66-64). بیماران مبتلا به زخم دیابتی به دلیل عواملی مانند رگ‌زایی نامطلوب، التهاب مزمن، متابولیسم غیرطبیعی کلاژن و غیره، به طور مداوم قادر به بهبود با استفاده از درمان‌های معمول نیستند. هم‌چنین عدم اطمینان در مورد نحوه‌ عملکرد این درمان ها، احتمال عفونت یا واکنش آلرژیک و تغییر درکیفیت بهبود را تشدید می‌کند (65). MOFها به دلایلی که پیش‌تر به آن پرداختیم، توانایی مشارکت در مراحل مختلف بهبود زخم را داشته و هم‌چنین قابلیت بارگزاری و آزادسازی عناصر و فلزات متعدد بر روی زخم، باعث تشدید سرعت بهبود زخم میشود. هرچند که نیازمند بررسی‌های دقیق تر و نتایج درازمدت هستند.
 




شکل 6: تصاویر شماتیک از (A) سنتز Mg-GA MOF، (B) سنتز پانسمان هیدروژل قابل پاشیدن حاوی Mg-GA MOF، و (C) مکانیسم برای ترویج ترمیم زخم مزمن دیابت.




شکل 7: نمودار شماتیک پانسمان GOx/CDs@MOF NF برای نظارت بصری و درمان ضد باکتریایی زخم‌های عفونی به دیابت.



شکل 8 : تصویر شماتیک مکانیسم NGF/CU در درمان  زخم ناشی از دیابت.

جدول 1: مزایا و معایب انواع روش‌های ترمیم زخم‌های دیابتی


 
نتیجه‌گیری
در این مقاله مروری، نقش چارچوب های فلز-آلی در ترمیم زخم‌های دیابتی بررسی شد. توانایی MOFها در ذخیره‌سازی، اعمال اثرات ضدالتهابی در روند بهبود زخم، سیستم تحویل فلز و فعالیت های آنزیمی، آن‌ها را به کاندیدهای امیدوارکننده‌ای تبدیل کرده است. چارچوب‌های فلز-آلی از طریق مکانیسم‌های مختلف، از جمله تنظیم استرس اکسیداتیو، خواص ضدباکتریایی، و ارتقای رگ‌زایی باعث تسریع روند ترمیم زخم می‌شوند. هم‌چنین توانایی ذخیره‌سازی انواع فلزات و لیگاندهای آلی متعدد آن‌ها را به یک عامل ضدالتهابی مفید برای ترمیم زخم تبدیل می‌کند. علاوه بر این MOFها دارای منافذ درجه‌بندی شده می‌باشند که به نوبه خود فرصت سفارشی شدن آن‌ها را مطابق با نیاز برآورده ایجاد می‌کند.MOFهای حفره‌دار و متخلخل با قابلیت حذف ROS، با مهار مسیرهایی که منجر به پیری و التهاب فیبروبلاست می‌شوند، به طور قابل توجهی بهبود را تسریع می‌کنند. بدین صورت چارچوب‌های فلز-آلی کاندید‌های امیدوارکننده¬ای برای پرداختن به چالش های ناشی از زخم‌های دیابتی می‌باشند. در اینجا، بررسی جامعی در این رابطه انجام شد اما با توجه به کاربردهای گسترده MOFها و هم‌چنین قابلیت سفارشی¬سازی، نیازمند بررسی‌های بیشتر در رابطه با کامپوزیت MOFها و بحث تاثیر سمیت و زیست سازگاری آن‌ها، می باشد و باید مطالعات بیشتری در این زمینه صورت گیرد. 
حامی مالی: نویسندگان مقاله ازحمایت‌های مالی دانشگاه آزاد اسلامی واحد قم صمیمانه تشکر و قدردانی می‌نمایند.
تعارض در منافع: وجود ندارد.
مشارکت نویسندگان
در ایده، نگارش و ویرایش مقاله کلیه نویسندگان مشارکت داشته¬اند.
 

References:
 
1.    Whitney JD. Overview: acute and chronic wounds. Nurs Clin North Am 2005; 40(2): 191-205.
2.    Thomson CH. Biofilms: Do They Affect Wound Healing? Int Wound J 2011; 8: 63-67.
3.    Burgess Jl, Wyant  Wa, Abdo Abujamra B, Kirsner Rs, Jozic I. Diabetic Wound-Healing Science. Medicina 2021; 57(10): 1072. 
4.    Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N, et al. Global and Regional Diabetes Prevalence Estimates for 2019 and Projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas. Diabetes Res Clin Pract2019; 157: 107843.
5.    Pandey D. Diabetic Foot Ulcer Treatment Market Size, Share, and Trends 2024 to 2034. 2024. Precedenceresearch. Available at: https://www.precedenceresearch.com/diabetic-foot-ulcer-treatment-market. Accessed March 1, 2025.
6.    Dunnill C, Patton T, Brennan J, Barrett J, Dryden M, Cooke J, et al. Reactive Oxygen Species (ROS) and Wound Healing: The Functional Role of ROS and Emerging ROS‐Modulating Technologies for Augmentation of the Healing Process. Int Wound J 2017; 14: 89-96.
7.    Li X, Fang P, Mai J, Choi ET, Wang H, Yang XF. Targeting Mitochondrial Reactive Oxygen Species as Novel Therapy for Inflammatory Diseases and Cancers. J Hematol Oncol 2013; 6: 19. 
8.    de Almeida AJPO, de Oliveira JCPL, da Silva Pontes LV, de Souza Júnior JF, Gonçalves TAF, Dantas SH, et al. ROS: Basic Concepts, Sources, Cellular Signaling, And Its Implications in Aging Pathways. Oxid Med Cell Longev 2022; 2022: 1225578.
9.    Azad N, Iyer AKV. Reactive Oxygen Species and Apoptosis. In: Ismail Laher, editor. System Biology of Free Radical and Antioxidants. 1st ed. Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2014: 113-35.
10.    Huang Q, Chen Y, Ye M, Zhuang S, Zhong A, Huang Y, et al. Metal-Organic Framework-Based Dressings: Application and Opportunities in Wound Healing. Materials Today Chemistry 2024; 40: 102235.
11.    Xing F, Ma H, Yu P, Zhou Y, Luo R, Ritz U, et al. Multifunctional Metal–Organic Frameworks for Wound Healing and Skin Regeneration. Materials & Design 2023; 233: 112252.
12.     Chen S, Lu J, You T, Sun D. Metal-Organic Frameworks for Improving Wound Healing. Coordination Chemistry Reviews 2021; 439: 213929.
13.    Malekirad AA, Hassani S, Abdollahi M. Oxidative Stress and Copper Smelter Workers. In: Patel B.V, Preedy R.V, editors. Toxicology. 1st ed. Cambridge, Massachusetts: Academic Press; 2021: 119-126.
14.    Salvo J, Sandoval C. Role of Copper Nanoparticles in Wound Healing for Chronic Wounds: Literature Review. Burns Trauma 2022; 10:  tkab047.
15.    Zelenka T, Baláž M, Férová M, Diko P, Bednarčík J, Almáši M, et al. The Influence of HKUST-1 and MOF-76 Hand Grinding/Mechanical Activation on Stability, Particle Size, Textural Properties and Carbon Dioxide Sorption. Sci Rep 2024; 14: 15386.
16.    Xiao J, Zhu Y, Huddleston S, Li P, Xiao B, Farha OK, et al. Copper Metal–Organic Framework Nanoparticles Stabilized with Folic Acid Improve Wound Healing in Diabetes. ACS nano 2018; 12(2): 1023-32.‏
17.    Yang L, Liang F, Zhang X, Jiang Y, Duan F, Li L, et al. Remodeling Microenvironment Based on Mofs-Hydrogel Hybrid System for Improving Diabetic Wound Healing. Chemical Engineering Journal 2022; 427: 131506.
18.    Lin PH, Sermersheim M, Li H, Lee PH, Steinberg SM, Ma J. Zinc in Wound Healing Modulation. Nutrients 2017; 10: 16.
19.    Li MY, Liu J, Gao R, Lin DY, Wang F, Zhang J. Design and Synthesis of Zeolitic Tetrazolate-Imidazolate Frameworks. Materials Today Advances 2021; 10: 100145.
20.    Elaouni A, El Ouardi M, Zbair M, BaQais A, Saadi M, Ait Ahsaine H. Zif-8 Metal Organic Framework Materials as a Superb Platform for the Removal and Photocatalytic Degradation of Organic Pollutants: A Review. RSC Advances 2022; 12(49): 31801-17.
21.    Li Z, Zhao Y, Huang H, Zhang C, Liu H, Wang Z, et al.  A Nanozyme‐Immobilized Hydrogel with Endogenous ROS‐Scavenging and Oxygen Generation Abilities for Significantly Promoting Oxidative Diabetic Wound Healing. Adv Healthc Mater 2022; 11(22): e2201524.
22.    Chen J, Bao X, Meng T, Sun J, Yang X. Zeolitic Imidazolate Framework-67 Accelerates Infected Diabetic Chronic Wound Healing. Chemical Engineering Journal 2022; 430(3): 133091.
23.    Li S, Yan J, Zhu Q, Liu X, Li S, Wang S, et al. Biological Effects of EGCG@ MOF Zn (BTC) 4 System Improves Wound Healing in Diabetes. Molecules 2022; 27(17): 5427.
24.    Amer TAM, Palanisamy S, So PB, Vijayaraghavan P, Tzou SC, Wang YM, et al. Sustained Releasable Copper and Zinc Biogenic Ions Co-Assembled in Metal–Organic Frameworks Reinforced Bacterial Eradication and Wound Mitigation in Diabetic Mice. Bioconjugate Chemistry 2023; 34: 1688-703.
25.    Wang Y, Ying T, Li J, Xu Y, Wang R, Lin K, et al. Hierarchical Micro/Nanofibrous Scaffolds Incorporated with Curcumin and Zinc Ion Eutectic Metal Organic Frameworks for Enhanced Diabetic Wound Healing Via Anti-Oxidant and Anti-Inflammatory Activities. Chemical Engineering Journal 2020; 402: 126273.
26.    Yamada K. Cobalt: Its Role in Health and Disease. Met Ions Life Sci. 2013; 13: 295-320. 
27.    Ziello JE, Jovin IS, Huang Y. Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1 Regulatory Pathway and Its Potential for Therapeutic Intervention in Malignancy and Ischemia. Yale J Biol Med 2007; 80(2): 51-60 
28.    Sun Y, Bao B, Zhu Y, Shen J, Liu X, Zheng X, et al. An FPS-ZM1-Encapsulated Zeolitic Imidazolate Framework as A Dual Proangiogenic Drug Delivery System for Diabetic Wound Healing. Nano Research 2022; 15: 5216-29.
29.    Li J, Lv F, Li J, Li Y, Gao J, Xu H, et al. Cobalt-Based Metal–Organic Framework as a Dual Cooperative Controllable Release System for Accelerating Diabetic Wound Healing. Nano Research 2020; 13(8): 2268-79.
30.    Yang F, Xue Y, Wang F, Guo D, He Y, Liu Y, et al. Sustained Release of Magnesium and Zinc Ions Synergistically Accelerates Wound Healing. Bioact Mater 2023; 26: 88-101.‏
31.    Yoshino Y, Teruya T, Miyamoto C, Hirose M, Endo S, Ikari A. Unraveling the Mechanisms Involved in the Beneficial Effects of Magnesium Treatment on Skin Wound Healing. International Journal of Molecular Sciences 2024; 25(9): 4994.
32.    Yin M, Wu J, Deng M, Wang P, Ji G, Wang M, et al. Multifunctional Magnesium Organic Framework-Based Microneedle Patch for Accelerating Diabetic Wound Healing. ACS Nano 2021; 15(11): 17842-853.
33.    Luo JD, Chen AF. Nitric Oxide: A Newly Discovered Function on Wound Healing. Acta Pharmacol Sin 2005; 26(3): 259-64.
34.    Witte MB, Barbul A. Role of Nitric Oxide in Wound Repair. Am J Surg 2002; 183(4): 406-12. 
35.    Walton DM, Minton SD, Cook AD. The Potential of Transdermal Nitric Oxide Treatment for Diabetic Peripheral Neuropathy and Diabetic Foot Ulcers. Diabetes Metab Syndr 2019; 13(5): 3053-56.
36.    Zhang P, Li Y, Tang Y, Shen H, Li J, Yi Z, et al. Copper-Based Metal–Organic Framework as a Controllable Nitric Oxide-Releasing Vehicle for Enhanced Diabetic Wound Healing. CS Appl Mater Interfaces 2020; 12(16): 18319-331.
37.    Yao S, Wang Y, Chi J, Yu Y, Zhao Y, Luo Y, et al. Porous MOF Microneedle Array Patch with Photothermal Responsive Nitric Oxide Delivery for Wound Healing. Adv Sci 2022; 9(3): 2103449.
38.    Al-Ani LA, AlSaadi MA, Kadir FA, Hashim NM, Julkapli NM, Yehye WA. Graphene–Gold-Based Nanocomposites Applications in Cancer Diseases; Efficient Detection and Therapeutic Tools. Eur J Med Chem 2017; 139: 349-66.
39.    Zhang Y, Li D, Xu Y, Niu Y. Application of A Cascaded Nanozyme in Infected Wound Recovery of Diabetic Mice. ACS Biomater Sci Eng 2022; 8(4): 1522-31.
40.    Deng M, Zhang M, Huang R, Li H, Lv W, Lin X, et al. Diabetes Immunity-Modulated Multifunctional Hydrogel with Cascade Enzyme Catalytic Activity for Bacterial Wound Treatment. Biomaterials 2022; 289: 121790.
41.    Xiang G, Wang B, Zhang W, Dong Y, Tao J, Zhang A, et al. A Zn-MOF-Gox-Based Cascade Nanoreactor Promotes Diabetic Infected Wound Healing by NO Release and Microenvironment Regulation. Acta Biomaterialia 2024; 182: 245-59.
42.    Li H, Wang Y, Che X, Guo L, Huang L, Gao W, et al. A Novel Ph/ROS Dual Responsive Engineering Hydrogels Based on Poly (Tannic Acid)-Assisted Surface Deposition of Nano-Enzymes with Efficient Antibacterial and Antioxidant Activity for Diabetic Wound Healing. Chemical Engineering Journal 2024; 496: 153370.
43.    Gounden V, Singh M. Hydrogels and Wound Healing: Current and Future Prospects. Gels 2024; 10: 43.
44.    Gong J, Wang H, Xie C, Dai Y, Wang Y, Guo W. A Multifunctional Injectable Hydrogel for Boosted Diabetic Wound Healing Assisted by Quercetin-ZIF System. Chemical Engineering Journal 2024; 495: 153425.
45.    Hu JJ, Yu XZ, Zhang SQ, Zhang YX, Chen XL, Zhang Q, et al. (2023). Hydrogel With ROS Scavenging Effect Encapsulates BR@ Zn-BTB Nanoparticles for Accelerating Diabetic Mice Wound Healing Via Multimodal Therapy. Iscience 2023; 26(6): 106775.
46.    Antoszewska M, Sokolewicz EM, Barańska-Rybak W. Wide Use of Hyaluronic Acid in the Process of Wound Healing—A Rapid Review. Scientia Pharmaceutica 2024; 92: 23.
47.    Chhillar A, Jaiswal A. Hyaluronic Acid‐Based Self‐Healing Hydrogels for Diabetic Wound Healing. Adv Healthc Mater 2025; 14(4): 2404255.
48.    Wei YJ, Chen H, Zhou ZW, Liu CX, Cai CX, Li J, et al. Kill Two Birds with One Stone: Dual‐Metal MOF‐Nanozyme‐Decorated Hydrogels with ROS‐Scavenging, Oxygen‐Generating, and Antibacterial Abilities for Accelerating Infected Diabetic Wound Healing. Small 2024; 20(48): 2403679.
49.    Rajinikanth BS, Rajkumar DSR, K K, Vijayaragavan V. Chitosan-Based Biomaterial in Wound Healing: A Review. Cureus 2024; 16(2): e55193.
50.    Lian C, Liu J, Wei W, Wu X, Goto T, Li H. Mg-Gallate Metal-Organic Framework-Based Sprayable Hydrogel for Continuously Regulating Oxidative Stress Microenvironment and Promoting Neurovascular Network Reconstruction in Diabetic Wounds. Bioactive Materials 2024; 38: 181-94.
51.    Zhu Z, Wang L, Peng Y, Chu X, Zhou L, Wang B, et al. Continuous Self‐Oxygenated Double‐Layered Hydrogel Under Natural Light for Real‐Time Infection Monitoring, Enhanced Photodynamic Therapy, and Hypoxia Relief in Refractory Diabetic Wounds Healing. Advanced Functional Materials 2022; 32: 2201875.
52.    Niveditha S, Veetil VT, Rajeeve AD, Cheriyan S, Yamuna R, Karthega M. Wound Healing Applications of Β-Cyclodextrin Capped Zinc Sulphide Nanoparticles Impregnated Electrospun Polymeric Nanofibrous Scaffold. Journal of Drug Delivery Science and Technology 2024; 95: 105597.
53.    Tian B, Liu Y, Liu J. Smart Stimuli-Responsive Drug Delivery Systems Based on Cyclodextrin: A Review. Carbohydrate Polymers 2021; 251: 116871.
54.    Wang N, Liu W, Chai G, Sun S, Ding Q, Ding C, et al. Antibacterial, Anti-Inflammatory, Rapid Hemostasis, and Accelerated Repair by Multifunctional Metal–Organic Frameworks Fibrous Scaffolds for Diabetic Wounds. Chemical Engineering Journal 2023; 477: 147262.
55.    Li Q, Liu K, Jiang T, Ren S, Kang Y, Chen Z, et al. Injectable and Self-Healing Chitosan-Based Hydrogel with MOF-Loaded Α-Lipoic Acid Promotes Diabetic Wound Healing. Materials Science and Engineering: C 2021; 131: 112519.
56.    Zhang S, Wang L, Xu T, Zhang X. Luminescent MOF-Based Nanofibers with Visual Monitoring and Antibacterial Properties for Diabetic Wound Healing. ACS Applied Materials & Interfaces 2023; 15(7): 9110-9119.
57.    Zhan M, Zhou D, Lei L, Zhu J, Khan MZH, Ma F, et al. Glycyrrhizic Acid and Glycyrrhetinic Acid Loaded Cyclodextrin Mofs with Enhanced Antibacterial and Anti-Inflammatory Effects for Accelerating Diabetic Wound Healing. Colloids Surfaces B: Biointerfaces 2025; 245: 114200.
58.    Winarta J, Shan B, Mcintyre SM, Ye L, Wang C, Liu J, Mu B. A Decade of Uio-66 Researches: A Historic Review of Dynamic Structure, Synthesis Mechanisms, And Characterization Techniques of An Archetypal Metal–Organic Framework. Crystal Growth & Design 2019; 20(2): 1347-62.
59.    Ji X, Zhou J, Zhou Z, Liu Z, Yan L, Li Y, et al. Recovering Skin-Nerve Interaction by Nanoscale Metal-Organic Framework for Diabetic Ulcers Healing. Bioactive Materials 2024; 42: 112-23.
60.    Huang T, Yu Z, Yuan B, Jiang L, Liu Y, Tang J, et al. Synergy of Light-Controlled Pd Nanozymes with NO Therapy for Biofilm Elimination and Diabetic Wound Treatment Acceleration. Materials Today Chemistry 2022; 24: 100831.
61.    Zhao X, Chang L, Hu Y, Xu S, Liang Z, Chen Z, et al. Preparation of Photocatalytic and Antibacterial MOF Nanozyme Used for Infected Diabetic Wound Healing. ACS Applied Materials & Interfaces 2022; 14(16): 18194-208.
62.    Qin L, Zhao S, Fan C, Ye Q. A Photosensitive Metal–Organic Framework Having a Flower-Like Structure for Effective Visible Light-Driven Photodegradation of Rhodamine B. RSC advances 2021; 11: 18565-75.
63.    Deng LE, Qiu Y, Zeng Y, Zou J, Kumar A, Pan Y, et al. Current and Promising Applications of MOF Composites in the Healing of Diabetes Wounds. RSC Med Chem 2024; 15(8): 2601-21.
64.    Shi S, Hu L, Hu D, Ou X, Huang Y. Emerging Nanotherapeutic Approaches for Diabetic Wound Healing. Int J Nanomedicine 2024; 19: 8815-30.‏
65.    Alghamdi MA. Metal-Organic Frameworks for Diabetic Wound Healing. Cureus 2023; 15(5): e39557.
66.    Pal D, Das P, Mukherjee P, Roy S, Chaudhuri S, Kesh SS, et al. Biomaterials-Based Strategies to Enhance Angiogenesis in Diabetic Wound Healing. ACS Biomater Sci Eng 2024; 10(5): 2725-41.