ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

مقدمه
بتا تالاسمی شامل گروهی از اختلالات در زنجیره بتاگلوبین است که با سنتز غیرطبیعی هموگلوبین در ارتباط هستند (1). این شرایط به واسطه همولیز می‌تواند منجر به عوارض و درگیری اندام‌های حیاتی مانند قلب و کبد شود (2). اضافه بار آهن به علت انتقال خون، افزایش جذب گوارشی آهن و همولیز عارضه‌ای است که منجر به اختلال در متابولیسم استخوان می‌شود. استئوبلاست‌ها سلول‌هایی هستند که در تشکیل استخوان نقش دارند و در هنگام اضافه بار آهن عملکرد آن‌ها مختل می‌شود (3). پوکی استخوان در واقع دانسیته پایین استخوان بوده که عوامل مختلفی در ایجاد آن در بیماران تالاسمی اینترمدیا و ماژور نقش دارند (4). کمبود ویتامین، اضافه بار آهن، درمان با شلاتورها، اختلال در عملکرد غدد درون‌ریز، کاهش فعالیت بدنی، سبک زندگی و غیره از عوامل مهم در کاهش تراکم استخوان در این بیماران هستند (5). طیف درگیری استخوان در بیماران تالاسمی شامل درد استخوان، پوکی استخوان شدید، تغییر شکل ستون‌فقرات، اسکولیوز و شکستگی است (6). در مقایسه با تالاسمی ماژور‌، شیوع شکستگی در تالاسمی اینترمدیا بیشتر مشاهده می‌شود (7). سن، درمان با هورمون‌های جنسی، تراکم پایین استخوان کمر و هیپوگنادیسم از فاکتورهای مهم در میزان شکستگی بالاتر این بیماران محسوب می‌شود (8). بررسی وضعیت تراکم استخوان در بیماران مبتلا به تالاسمی و عوامل خطر مستعد، میزان و شدت مشکلات و هم‌چنین میزان اثربخشی مراقبت و درمان بیماران در مطالعات مختلفی گزارش شده است (11-9). توجه به وضعیت تراکم استخوانی و عوامل مرتبط با آن جهت پیشگیری و درمان پوکی استخوان در این بیماران ضروری است (12). هدف از مطالعه حاضر، تعیین عوامل مرتبط با کاهش تراکم استخوان در این بیماران است.
روش بررسی
الف) نوع پژوهش:THRegistry  که یک پایگاه داده از بیماران بتاتالاسمی در استان مازندران است (مبتنی بر بستر Net Framework  در VB.Net و SQL Server2014 در وب سایت httP://reg.mazums.ac.ir). این ثبت از سال ۲۰۱۵ شروع به کار کرده و شامل بیماران مراجعه‌کننده به ۱۴ کلینیک تحت نظارت دانشگاه مازندران می‌باشد، که چندین پرستار باتجربه اطلاعات ثبت شده شامل یافته‌های جمعیت‌شناختی، بالینی و پاراکلینیکی بیماران را ثبت می‌کنند. مدیریت سامانه در مرکز تحقیقات تالاسمی، بیمارستان مازندران واقع شده است. اطلاعات مطالعه مقطعی حاضر مربوط به سال ۱۳۹۸ است.
ب)ملاحظات اخلاقی
پس از اخذ مجوز از کمیته اخلاق در کمیته پژوهش دانشگاه، بیماران در صورت عدم تمایل به همکاری، از مطالعه خارج شدند. قبل از ثبت کردن اطلاعات بیماران، از آن‌ها رضایت کتبی گرفته شد و این اطمینان داده شد که استفاده از اطلاعات بدون ذکر نام و هویئت بیماران خواهد بود.
ج- معیارهای ورود و خروج: معیار ورود شامل همه بیماران مبتلا به تالاسمی وابسته و غیر وابسته به ترانسفوزیون خون که به کلینیک های تالاسمی در استان مازندران مراجعه کرده‌اند و آن‌هایی که در بررسی تراکم استخوانی بر اساس نمره Z استئوپنی و استئوپروز داشتند.
معیارهای خروج از مطالعه شامل عدم رضایت از شرکت در مطالعه و نقص در اطلاعات پرونده بودند.
د) روش انجام کار: جامعه آماری شامل بیماران مبتلا به بتا‌تالاسمی ماژور و اینترمدیای مراجعه‌کننده به درمانگاه‌های تالاسمی (۱۳۹ شرکت‌کننده) است. روش مطالعه توصیفی مقطعی است که نحوه اجرای تحقیق استفاده از پرونده‌ها و سامانه تالاسمی می‌باشد. از آمار‌های توصیفی جهت بررسی نتایج استفاده می‌شود. پوکی استخوان با استفاده از تعریف سازمان بهداشت جهانی (WHO)، نمره Z ≤-2/5تعریف شده (13). WHO نمره بالاتر از ۱- را نرمال تعریف می‌کند. نمره بین 1- تا 2/5- به عنوان استئوپنی (توده استخوانی کم) طبقه‌بندی می‌شود. نمره کمتر از 2/5- به عنوان پوکی استخوان تعریف می‌شود (14). تراکم استخوانی کمر و سر استخوان ران در بیماران تالاسمی با روش جذب اشعه ایکس با انرژی دوگانه در یک مرکز و توسط یک دستگاه ارزیابی و بررسی شد. تراکم استخوانی کمر و سر استخوان ران در بیماران تالاسمی با روش جذب اشعه ایکس با انرژی دوگانه ارزیابی و بررسی شد.
ه) نحوه و ابزار گرداوری داده‌ها: چک‌لیست داده‌ها شامل اطلاعات دموگرافیک (سن، جنس)، گروه خونی، شلاتور‌های آهن، نوع شلاتور‌های مصرفی و دوز متوسط ‌دریافتی (دفروکسان- دفریپرون- دفرازیروکس)، میانگین هموگلوبین(gr/dL) ، سابقه بیماری‌های زمینه‌ای مانند دیابت شیرین، کاردیومیوپاتی، رسوب بالای آهن، ام ار ای  قلب و کبد، پوکی استخوان، دوز روزانه دفرازیروکس، دوز روزانه دفریپرون، تعداد تزریقات در هفته، تعداد تزریقات در هفته دفروکسامین، سطح سرمی کلسیم  (mg/dl)، فسفر (mg/dl)، فریتین (ng/ml)، هموگلوبین(gr/dl) ، هورمون پاراتیروئید(ng/l) ، مصرف کلسی تریول، استروژن، لووتیروکسین، هیدروکسی اوره و BMD Bone mineral density))کمر و BMD استخوان ران از سوابق بیمار و سیستم ثبت جمع‌آوری شد.
تجزیه و تحلیل داده‌ها
تجزیه و تحلیل داده‌ها با استفاده از آزمون‌های مجذور کای،(T-test) ، (15) انجام شده است. برای محاسبه نسبت شانس (تعدیل شده و خام) از آزمون آماری رگرسیون لجستیک نیز استفاده شده است. نسبت شانس تعدیل شده بر اساس سن، جنس، وابستگی به تزریق خون، مصرف کلسیم، کلسی‌تریول، ویتامین دی، زینک و اسید‌فولیک محاسبه گردید. مقدار P کمتر از ۰۵/۰  به عنوان سطح معنی‌داری در نظر گرفته شد. تجزیه و تحلیل با استفاده از STATA-13 انجام شد.
ملاحظات اخلاقی
پروپوزال این تحقیق توسط دانشگاه آزاد اسلامی واحد ساری تایید شده است (کداخلاقIR.IAU.SARI.REC.1399.201).
نتایج
از میان ۱۹۵۹ بیمار بتاتالاسمی ثبت شده در استان مازندارن، ۱۲۰ نفر اطلاعات مربوط به Z-Score مهره‌های کمر (6/12%) و ۱۳۹ نفر داده مربوط به Z-Score سر فمور (6/69%) داشتند. از بین ۱۳۹ بیمار مورد ارزیابی، ۵۳ بیمار مرد بودند که ۲۵ بیمار معادل 31/65 درصد BMD  غیرطبیعی داشتند و از ۸۶ بیمار زن، ۵۴ بیمار معادل 68/35 درصدBMD  غیرطبیعی داشتند (جدول 1). انحراف‌معیار±میانگین z-score کمر و گردن فمور به ترتیب برابر با 1/15- ±1/87 و 0/79-±1/46 بود. شیوع تراکم استخوان غیر طبیعی (استئوپروز/ استئوپنی) کمر یا گردن فمور در بیماران برابر با 56/83% (48/49 تا 65/17) بود. میزان تراکم استخوانی، شیوع استئوپروز و استئوپنی در بیماران بتاتالاسمی در جدول ۲ آمده است. بررسی تراکم استخوانی در ناحیه کمر در بیماران بتاتالاسمی ماژور به ترتیب در ۵۱ نفر (42/5 درصد) نرمال و در ۶۹ نفر (57/5 درصد) غیر نرمال ۳۳ نفر (27/5 درصد) استئوپنی و ۳۶ نفر (۳۰ درصد) استئوپروز بود. هم‌چنین بررسی تراکم استخوانی در ناحیه سرفمور نیز به ترتیب در ۶۷ نفر (51/1‌درصد) نرمال و در ۶۴ نفر غیرنرمال (۴۹ نفر (37/4‌درصد) استئوپنی و در ۱۵ نفر (11/5 درصد) به نفع استئوپروز بود. در بررسی عوامل موثر در تراکم استخوان غیر طبیعی در بیماران بتاتالاسمی‌، مصرف هیدروکسی اوره و دفرازیروکس کمترین نسبت شانس‌ها را داشتند که به ترتیب 0/56 و 0/88 بود که بعد از تعدیل اثر متغیر‌ها (‌بر اساس فاکتور‌های سن‌، جنس، وابستگی به تزریق خون‌، مصرف کلسیم‌، کلسی‌تریول، ویتامین دی‌، زینک و اسید فولیک‌) نسبت شانس مصرف هیدروکسی اوره و دفرازیروکس به ترتیب 0/24 و0/25 شد. هموگلوبین زیر ۸ و ابتلا به دیابت قندی در بین عوامل خطر موثر در تراکم استخوان غیر طبیعی در بیماران بتاتالاسمی بیشترین نسبت شانس‌ها را داشتند که به ترتیب 3/86 و 0/55 شد و بعد از تعدیل اثر متغیر‌ها نسبت شانس هموگلوبین زیر ۸ و ابتلا به دیابت به ترتیب 3/05و 2/59 شد (بر اساس یافته‌های جدول ‌۳‌ و ۴).
 

جدول ۱ : اطلاعات دموگرافیک، بیوشیمیایی و بالینی بیماران بتاتالاسمی بیمارستان بوعلی سینا ساری در سال 1398


PTH: Parathyroid hormone, BUN: blood urea nitrogen, AST: asPartate aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase





نمودار 1: وضعیت تراکم استخوانی در بیماران بتا تالاسمی به تفکیک جنس و وابستگی به تزریق خون بیمارستان بو علی سینا ساری - سال 1398 (n=139)

جدول۲ : میزان تراکم استخوانی، شیوع استئوپروز و استئوپنی در بیماران بتاتالاسمی بیمارستان بوعلی سینا ساری در سال 1398 (n=139)


                 داده‌ها به‌صورت انحراف‌معیار±میانگین یا (درصد) تعداد گزارش شده است.

جدول ۳: عوامل مرتبط با تراکم استخوانی غیر طبیعی (استئوپروز/استئوپنی) در بیماران بتاتالاسمی بیمارستان بو علی سینا ساری- سال 1398 (n=139)
  


جدول ۴ : عوامل تعدیل شده مرتبط با تراکم استخوانی غیر طبیعی (استئوپروز/استئوپنی) در بیماران بتاتالاسمی بیمارستان بوعلی سینا ساری در سال 1398(n=139)
    


مدل 1: OR های تعدیل شده بر اساس سن و جنس
مدل 2: OR های تعدیل شده بر اساس سن، جنس و وابستگی به تزریق خو
مدل 3: OR های تعدیل شده بر اساس سن، جنس، وابستگی به تزریق خون، مصرف کلسیم، کلسی‌تریول، ویتامین دی، زینک و اسید فولیک
 
بحث
مطالعه حاضر نشان داد که استئوپنی و استئوپروز در بیماران مبتلا به بتاتالاسمی شایع می‌باشد. طی بررسی نتایج حاصل از این مطالعه شیوع تراکم استخوانی غیرنرمال (استئوپنی و استئوپروز) در بیماران بتاتالاسمی استان مازندران حدوداً ۴۹ تا ۵۷ درصد برآورد شد. آمار جهانی نشان می‌دهد که حدود ۴۰ الی ۵۰ درصد بیماران تالاسمی ماژور علیرغم درمان‌های مطلوب، دچار کاهش تراکم استخوانی می‌شوند (4). هم‌چنین، در مطالعه فوزیا و همکاران در مطالعه‌ای مقطعی به بررسی۱۵۰ کودک مبتلا به بیماری تالاسمی ماژور پرداخته شد. در این مطالعه، میزان شیوع ابتلا به استئوپروز در بیماران بتاتالاسمی، 3/47درصد برآورد شد (16). شاوکات و همکاران نیز در مطالعه خود به ارزیابی استئوپاتی در بیماران مبتلا به بتاتالاسمی تحت درمان با روش‌های مختلف شلاتور‌های آهن پرداختند. در این مطالعه که بر روی ۲۰۱ بیمار مبتلا به تالاسمی مراجعه‌کننده به مرکز تالاسمی انجام شد، شیوع استئوپاتی را در بیماران مبتلا به تالاسمی، ۴۰تا۵۰ درصد تخمین زدند (17). نتایج مطالعات فوق همسو با نتایج مطالعه حاضر بود. انصاری‌مقدم و همکارانش نیز به بررسی میزان تراکم استخوانی در بیماران تالاسمی در ایران پرداختند. در این مطالعه که بر روی ۵۴۹۶ بیمار مبتلا به تالاسمی ماژور و اینترمدیا و سیکل بتاتالاسمی در چندین مرکز تالاسمی شهرهای تهران، ساری، بندرعباس و زاهدان انجام شد، میانگین Z-Score در استخوان‌های کمر و سرفمور در بیماران بتا تالاسمی به ترتیب برابر با1/37- ±2/05 و 0/75- ± 1/59 بود (18). هم‌چنین یافته‌های موجود در ۳ مطالعه انجام شده، نشان دادند که Z Score ستون فقرات از Z Score سرفمور پایین‌تر است. از ریسک‌فاکتور‌های مرتبط با بیماری‌های استخوان در بیماران تالاسمی می‌توان به طیفی از عوامل اشاره کرد که شامل عوامل ژنتیکی، اختلالات هورمونی، عوامل شلاتور آهن، توکسیسیتی آهن، افزایش فرایند جذب و بازجذب استخوانی می‌باشند. شیوع بالا بیماری استخوان در بیماران جوان‌تر و مسن تر با تالاسمی وابسته به انتقال خون دیده شده زیرا امید به زندگی همچنان با انتقال خون بهبود می‌یابد. بیماری‌های استخوان در تالاسمی ترکیبی از نه تنها کمبودهای هورمونی متعدد بلکه بیماری‌ چند ارگانی است (19). انمی مزمن در کنار بیش بار آهن منجر به بیماری چند ارگانی می‌شود که از عوارض آن می‌توان به کاردیومیوپاتی، بیماری های استخوانی، کبدی و ... اشاره کرد. بدن ظرفیت محدودی در دفع آهن دارد لذا درمان همزمان با شلاتور‌های آهن جهت جلوگیری از عوارض مرتبط با بیش بار آهن لازم است (18). مطالعه ما نشان داد که شانس تراکم استخوان غیرطبیعی در مصرف‌کنندگان هیدروکسی اوره ۷۶ درصد کمتر است. Hashemieh و همکاران جهت بررسی شیوع استئوپروز و استئوپنی بیماران تالاسمی وابسته به تزریق خون (239 بیمار) و غیر وابسته به تزریق خون (87 بیمار) مطالعه مقطعی ترتیب دادند. شیوع استئوپروز 65/5% بود. استئوپروز (در 214 بیمار از 326 بیمار) در ناحیه لومبار (L1-L4)، گردن فمور و و هر دو ناحیه به ترتیب 10/7%، 11% و 43/9% بود در بقیه بیماران، 18/7% استئوپنی مشاهده شد و 15/7% نرمال بودند. استئوپروز در بیماران غیر وابسته به تزریق خون نسبت به بیماران وابسته به تزریق خون به مراتب شایع‌تر بود. هم‌چنین، نشان داده شد سن بالاتر، سابقه طولانی تر ترانسفیوژن و فواصل طولانی‌تر میان ترانسفیوژن‌ها ارتباط مستقیمی با استئوپروز داشتند (20). Atmakusuma و همکاران مطالعه‌ای مقطعی با هدف تعیین نسبت کاهش تراکم استخوان در بیماران تالاسمی وابسته به تزریق خون و اشباع ترانسفرین و هم‌چنین فریتین سرم که با وضعیت اسکلتی مرتبط است، پرداختند. کاهش تراکم استخوانی در 68% بیماران گزارش شد. هم‌چنین، یک رابطه معکوس ضعیف میان تراکم استخوانی و اشباع ترانسفرین 
(r = −0.329, P = 0.01) مشاهده شد در صورتی که هیچ ارتباطی میان تراکم استخوانی با سطح فریتین گزارش نشد(r = −0.088, P = 0.504) . نقطه برش اشباع ترانسفرین جهت افتراق تراکم استخوان نرمال و کاهش یافته در بیماران تالاسمی ماژور نسبت به اینترمدیا 89/5% بود (21). هم‌چنین مطالعه حاضر نشان داد که مصرف دفرازیروکس در بیماران تالاسمی با کاهش ۷۵ درصدی در استئوپورز همراه است. دفروکسامین نیز ریسک تراکم استخوان غیر طبیعی را حدود ۵۱ درصد میان بیماران کاهش داد. کاسال و همکاران بروز و پیشرفت اختلالات غدد درون‌ریز (کم‌کاری‌ تیروئید، دیابت، هیپوپاراتیروئیدیسم، هیپوگنادیسم)، تاخیر در رشد و بلوغ و بیماری متابولیسم استخوان را طی درمان طولانی‌مدت دفرازیروکس بررسی کردند. آن‌ها یک مطالعه کوهورت گذشته‌نگر چند مرکزی را بر روی ۸۶ بیمار وابسته به تزریق خون ترتیب دادند که با دفراسیروکس یک بار در روز برای مدت متوسط ۵.۶ سال، تا ۱۰ سال تحت درمان بودند. میانگین تراکم استخوان ستون فقرات کمری به‌طور معنی‌داری افزایش یافت (P < 0.001) و تعداد بیماران مبتلا به پوکی استخوان ستون فقرات کمری به‌طور معنی‌داری کاهش یافت (P = 0.02) (22). برای بررسی نقش درمان با شلاتور‌های آهن بر تراکم مواد معدنی استخوان بیماران تالاسمی وابسته به تزریق خون که از اضافه بار آهن رنج می‌برند، بردبار و همکاران اثربخشی پنج رژیم مختلف شلات‌کننده آهن را از طریق ارزیابی فریتین سرم و BMD مقایسه کردند. پنج رژیم شلات‌کننده آهن شامل دفروکسامین، دفریپرون، دفراسیروکس، درمان ترکیبی دفروکسامین + دفریپرون و دفروکسامین + دفراسیروکس برای مقایسه میانگین تفاوت‌های فریتین سرم و شاخص‌های تراکم مواد معدنی استخوان قبل و بعد از درمان در طول دوره پیگیری 12 ماهه مورد ارزیابی قرار گرفت. ارزیابی‌ها نشان داد که تراکم استخوان ستون فقرات کمری به‌طور قابل‌توجهی در بیمارانی که با دفرازیروکس به تنهایی (P = 0.001) یا ترکیبی از دفرازیروکس و دفروکسامین (P = 0.025) درمان شده بودند، بهبود یافت. علاوه بر این، درمان ترکیبی با دفرازیروکس و دفروکسامین به بهبود تراکم استخوان ستون فقرات کمری- Z-score کمک کرد (P = 0.015). با توجه به ویژگی‌های تراکم‌سنجی گردن فمور، تنها امتیاز تراکم استخوانی- Z-score‌گردن فمور با دفروکسامین یا درمان ترکیبی دفروکسامین و دفرازیروکس بهبود یافت (P = 0.02). در مجموع، ترکیب دفروکسامین و دفرازیروکس بیشترین تاثیر را در بهبود تراکم استخوانی ستون فقرات کمری و گردن فمور در مقایسه با سایر رژیم‌های درمانی داشتند (23).
نخکس و همکاران با هدف ارزیابی عوامل خطر موثر بر استئوپروز گردن فمور، به بررسی ۱۹۰ بیمار مبتلا به تالاسمی غیر ماژور پرداختند. از بین عوامل مورد بررسی، ۹۴ بیمار مصرف شلاتور‌های آهن داشتند که شامل دفروکسامین (10/6%)، دفرپیرون (78/7%) و غیره بود. نتایج مطالعه آن‌ها در راستای مطالعه ما بود و بررسی‌ها نشان داد که استفاده از شلاتور‌های آهن نقش محافظتی در برابر استئوپروز داشته به گونه‌ای که سبب کاهش ریسک 76-68% استئوپروز در بیماران مذکور شد (24). شاوکات و همکاران مطالعه‌ای با هدف ارزیابی تراکم استخوان و پارامترهای بیوشیمیایی استخوان در بیماران عراقی مبتلا به بتا تالاسمی ماژور ترتیب دادند. بیماران به دو گروه اصلی تقسیم شدند؛ گروه A: بیماران تحت درمان با دفروکسامین. گروه B: بیماران تحت درمان با دفرازیروکس. هر یک از گروه‌ها به دو زیر گروه کودکان-نوجوانان (18-8 سال) و بزرگسالان (۱۹ سال و بیشتر) تقسیم شدند. بررسی وضعیت تراکم استخوان بیماران درصد بالایی از استئوپروز به ترتیب 62% و 54/5% برای کودکان و بزرگسالان و هم‌چنین استئوپنی ۲۷% و 3/34% برای کودکان و بزرگسالان را نشان داد. درمان با دفرازیروکس به عنوان عامل محافظتی در برابر استئوپروز بیماران بوده که ریسک استئوپروز را در تمام بیماران، اطفال و بزرگسالان به ترتیب ۵۳%، ۶۷% و ۳۶% کاهش داد (17). تصور می‌شود که آهن از تکثیر و تمایز استئوبلاست‌ها جلوگیری می‌کند و استئوکلاست‌ها تحلیل استخوان را تحریک می‌کنند. هم‌چنین، پیشنهاد شده است که هپسیدین، به عنوان تنظیم‌کننده اصلی هموستاز آهن، ارتباط نزدیکی با پوکی استخوان دارد. علاوه بر این، اسید فسفاتاز مقاوم به تارتارات (TRAP) که یک آهن فسفواستراز است، در استئوکلاست‌های بیماران تالاسمی وابسته به انتقال خون (TDT) که ارتباط نزدیکی با از دست دادن استخوان دارد، نشان داده شده است. بنابراین منطقی به نظر می‌رسد که کاهش بار آهن از طریق شلاتور‌های آهن مختلف ممکن است نقش مهمی در پیشگیری یا درمان کاهش توده استخوانی داشته باشد (25,26). شلات کردن آهن می‌تواند به طور مستقیم تمایز استئوکلاست‌ها را مهار کند و تمایز استئوبلاست‌ها را تحریک کند. کاهش سطح آهن توسط شلاتورها به عنوان یک استراتژی مفید برای مدل‌های پوکی استخوان با ذخیره آهن بالا تایید شده است (27). ارزیابی رسوب متوسط تا شدید آهن در قلب و کبد نشان داد که تراکم استخوانی غیرطبیعی به ترتیب با افزایش حدود ۷ و ۶ برابری مرتبط است. ابراهیم‌پور و همکاران با هدف بررسی ارتباط احتمالی آهن اضافی در کبد و قلب بیماران بتا تالاسمی با تراکم استخوان، بر روی ۸۰ بیمار مبتلا به بتا تالاسمی ماژور و اینترمدیا مطالعه‌ای انجام دادند. بیماران بر اساس T-score به دو گروه با تراکم استخوانی نرمال و غیرطبیعی طبقه بندی شدند. همه بیماران تحت بررسی تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) قلب و کبد قرار گرفتند. همبستگی بین مقادیر T2* در قلب و کبد و هم‌چنین سطح فریتین سرم با تراکم استخوان ران و کمر بررسی شد. فریتین سرم، به ترتیب با تراکم استخوان فمور و تراکم استخوان کمر در بیماران با استئوپنی یا استئوپروز (‌r = -0.56 ؛ P <0.001) و (r = -0. 55 ؛‌P<0.001) همبستگی منفی داشت، در حالیکه چنین هم‌بستگی در بیماران با تراکم استخوانی طبیعی وجود نداشت. نمای T2 در MRI قلب، به ترتیب با تراکم استخوان فمور و تراکم استخوان کمر در بیماران با استئوپنی یا استئوپروز(r = 0.48 ؛ P >0.05) و (r = 0.44 ؛ P <0.05) همبستگی منفی داشت، در حالیکه چنین همبستگی در بیماران با تراکم استخوانی طبیعی وجود نداشت. نمای T2 در MRI کبد، به ترتیب با تراکم استخوان فمور و تراکم استخوان کمر در بیماران با استئوپنی یا استئوپروز ( r = 0.36 ؛ P >0.05) و (r = 0.22 ؛ P >0.05) همبستگی منفی نداشت. فریتین سرم و میزان رسوب آهن قلب شاخص‌های خوبی برای بررسی تراکم استخوان در بیماران مبتلا به بتا تالاسمی ماژور و اینترمدیا هستند (28). ورما و همکاران با هدف بررسی ارتباط بین غلظت آهن کبد (LIC) و غلظت آهن قلب (MIC) با سطوح ویتامین D و تراکم استخوان در بیماران تالاسمی وابسته به انتقال خون مطالعه‌ای ترتیب دادند. شرکت‌کنندگان مطالعه شامل ۴۰ بیمار تالاسمی ماژور بودند که میانگین سنی آن‌ها 76/1 سال بود. استئوپنی در 5/32 درصد و استئوپروز در 5/27 درصد از کل بیماران وجود داشت. همبستگی معنی‌داری در بیماران با غلظت شدید آهن کبد (LIC > 7mg/g) و استئوپنی و استئوپروز وجود داشت (0.001=P). این همبستگی در مورد غلظت آهن قلب (MIC) معنی‌دار نبود، زیرا بیماران با (MIC > 1.65mg/g) بسیار کم بودند (29). افزایش تجمع آهن در بدن (هموکروماتوز) عارضه اصلی درمان بیماران با تزریق خون است که معمولاً با هایپوگنادیسم، دیابت، کم-کاری تیروئید و دیگر اختلالات هورمونی همراه می‎باشد که خود از عوامل خطر پوکی استخوان هستند. مطالعات نشان داده است تجمع آهن حاصل از تزریق خون هم‌چنین مانع از بلوغ ماتریکس آلی استخوان و مینرالیزاسیون آن می‎شود (30). یک عامل مهم در پوکی استخوان ناشی از تالاسمی، اریتروپوئیز بی اثر است که منجر به افزایش فعالیت اریتروپوئیتیک و گسترش حفره مغز استخوان و در نهایت تغییر ساختار استخوان می‌شود. از نظر تئوری، سرکوب فعالیت اریتروپوئیتیک با حفظ سطح هموگلوبین بالاتر از سطح پایه دفورمیتی استخوان را کاهش دهد که منجر به از دست‌دادن بخش قشری استخوان می‌شود (31). از طرفی، افزایش جذب روده‌ای آهن در پاسخ به اریتروپوئز بی‌اثر و کم خونی مزمن رخ می‌دهد. هر واحد گلبول قرمز تزریق شده حاوی ۲۰۰ تا ۲۵۰ میلی‌گرم آهن است و از آنجایی که بدن مکانیسمی برای دفع آهن اضافی ندارد، اضافه بار آهن به راحتی در بیماران پس از ۱۰ تا ۲۰ بار تزریق ایجاد می‌شود (32). آهن به‌طور محکم به پروتئین‌ها و آنزیم‌های مختلف در بدن متصل است. تحت شرایط بیش بار آهن‌، به موجب آن آهن آزاد می‌تواند تولید رادیکال‌های آزاد را افزایش دهد. رادیکال‌های آزاد می‌توانند با پروتئین‌ها، اسیدهای نوکلئیک و اسیدهای چرب موجود در غشای سلولی و لیپوپروتئین های پلاسما واکنش نشان دهند و تغییر دهند (32،33). از عوامل دیگر موثر بر افزایش تراکم استخوانی غیر‌طبیعی در بیماران تالاسمی می‌توان به هموگلوبین کمتر از ۸، دیابت، سیروز کبد، سیدروز قلبی، مصرف دفرپیرون و فریتین بالای ۳۰۰۰ اشاره کرد که به ترتیب ریسک تراکم استخوانی غیر طبیعی را حدود ۲ برابر، 1/5 برابر، ۲ برابر، 1/1 برابر، ۵۱ درصد و ۳۶ درصد افزایش می‌دهند. این مشکلات زمینه‌ای منجر به کوچک‌تر شدن سایز استخوان و تشکیل استخوان غیرطبیعی در بیماران مبتلا به تالاسمی می‌شود. وجود دیابت ملیتوس، کم‌کاری تیروئید، اختلال عملکرد غده پاراتیروئید، خون‌سازی تسریع شده با اتساع پیشرونده مغز استخوان، اثرات مسمومیت مستقیم آهن بر روی استئوبلاست‌ها، اثرات عوامل شلات‌کننده آهن، کمبود هورمون رشد یا فاکتورهای رشد شبه انسولینی و عوامل ژنتیکی همگی به عنوان علل موثر در استئوپروز و استئوپنی بیماران تالاسمی پیشنهاد شده است. بررسی مکانیسم‌های بیماری‌زایی زمینه‌ای که منجر به از دست دادن مواد معدنی استخوان در تالاسمی می‌شوند (که هنوز به طور کامل شناخته نشده‌اند)، ضروری است، زیرا امکان طراحی اقدامات درمانی و پیشگیرانه بهینه را برای این بیماران فراهم می‌کنند. با این حال، اختلاف قابل‌توجهی بین گزارش‌های منتشر شده در مورد عوامل پاتوفیزیولوژیک زمینه‌ای از دست دادن مواد معدنی استخوان، منجر به تناقضات در اقدامات پیشگیرانه و درمانی در بین کودکان، نوجوانان و بزرگسالان مبتلا به تالاسمی شده است (18،34،35). از محدودیت‌های این مطالعه می توان اشاره کرد که در مطالعه ما  T-score ثبت و بررسی نشده است. هم‌چنین، با توجه به حجم نمونه پایین مطالعه ما، نتایج ما باید در مطالعات با حجم نمونه بالاتر تایید شود تا نتایج ان قابل‌تعمیم به جامعه بیماران تالاسمی باشد. با توجه به عدم دسترسی رابطه علت و معلولی به علت ماهیت مقطعی پژوهش، عدم بررسی تاثیر داروهای بیس فسفونات و عدم اطلاعات کافی در مورد درمان انسولین و شدت بیماری افراد مبتلا به دیابت اشاره کرد. هم‌چنین پیشنهاد می‌شود تا در مطالعات آینده به تاثیر دارو‌های آنتی‌استئوپروتیک بر تراکم استخوانی در بیماران مبتلا به بتاتالاسمی، تاثیر ابتلا به انواع دیابت با استئوپروز بیماران بتاتالاسمی، رابطه دفعات تزریق خون با تراکم استخوان در بیماران بتاتالاسمی و بررسی رابطه سن شروع تزریق خون با تراکم استخوان در بیماران بتاتالاسمی پرداخته شود.
نتیجه‌گیری
در دهه‌های اخیر اختلالات تراکم استخوان و پوکی ¬استخوان در بیماران بزرگسال تالاسمی اهمیت ویژه‎ای یافته است. نتایج این مطالعه با بررسی شیوع استئوپروز در بیماران مبتلا به تالاسمی بتا و نآهنجاری‌های استخوانی حاصل از آن در استان مازندران انجام شد.  به‌طور کلی مطالعه حاضر نشان داد که بیش از نیمی از بیماران مبتلا به تالاسمی، مبتلا به استئوپروز و استئوپنی می‎باشند. نتایج این مطالعه نشان داد مصرف هیدروکسی اوره و دفرازیروکس کمترین نسبت شانس را در پیشرفت به سمت تراکم استخوانی غیرطبیعی بیماران داشتند. هم‌چنین، هموگلوبین کمتر از 8 و ابتلا به دیابت قندی بیشترین نقش را در افزایش تراکم استخوانی غیرطبیعی این بیماران داشتند. لذا توجه به این نکات در طی درمان می‌تواند در جلوگیری به ابتلا بیماری‌های استخوانی نقش قابل‌توجهی داشته باشد.
سپاس‌گزاری
مطالعه حاضر بخشی از اطلاعات حاصل از رجیستری بتاتالاسمی استان ‌مازندران می‌باشد که زیر نظر معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم پزشکی مازندران است. از وزارت بهداشت درمان وآموزش پزشکی و معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه دانشگاه جهت حمایت از رجیستری بتا تالاسمی استان مازندران تشکر می‌شود. هم‌چنین، از پرستاران به خصوص همکاران ثبت در سامانه در سطح استان کمال تقدیر و تشکر را داریم. از بیماران محترم که با مسئولین سامانه در مراکز درمانی همکاری می‌نمایند قدردانی می‌نماییم.
حامی مالی: معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم پزشکی مازندران.
تعارض در منافع: وجود ندارد.
 
 

References:
 
1-    Shafique F, Ali S, Almansouri T, Van Eeden F, Shafi N, Khalid M, et al. Thalassemia, a Human Blood Disorder. Braz J Biol 2021; 83: e246062.
2-    HamidPour M, Jafari F, MehrPouri M, Azarkyvan A, Bashash D, Khadem Maboudi AA. Evaluation of RelationshiP Between Biochemical Parameters and OsteoPorosis in Patients with Β-Thalassemia Major. Iran J Ped Hematol Oncol 2022; 12(1): 41-48.
3-    Ledesma-Colunga MG, Weidner H, SPasic MV, Hofbauer LC, Baschant U, Rauner M. ShaPing the Bone Through Iron and Iron-Related Proteins. Semin Hematol 2021; 58(3): 188-200.
4-    Dede AD, Trovas G, ChronoPoulos E, TriantafylloPoulos IK, Dontas I, PaPaioannou N, et al. Thalassemia-Associated OsteoPorosis: a Systematic Review on Treatment and Brief Overview of the Disease. OsteoPoros Int 2016; 27(12): 3409-25.
5-    Piga A. ImPact of Bone Disease and Pain in Thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017; 2017(1): 272-7.
6-    Çelik T, Sangün Ö, Ünal Ş, Balci A, Motor S. Assessment of Biochemical Bone Markers of OsteoPorosis in Children with Thalassemia Major. Ital J Pediatr 2022; 48(1): 105.
7-    Inati A, Noureldine MA, Mansour A, Abbas HA. Endocrine and Bone ComPlications in Β-Thalassemia Intermedia: Current Understanding and Treatment. Biomed Res Int 2015; 2015: 813098.
8-    Chen Y-G, Lu C-S, Lin T-Y, Lin C-L, Tzeng H-E, Tsai C-H. Risk of Fracture in Transfusion-Naïve Thalassemia PoPulation: a Nationwide PoPulation-Based RetrosPective Cohort Study. Bone 2018; 106: 121-5.
9-    Arjmandi Rafsanjani k, Razzaghy-Azar M, Zahedi-Shoolami L, Vosough P, Modares A, Taheri N. Bone Mineral Density in b β Thalassemia Major and Intermedia, Correlation with Biochemical and Hormonal Profiles. IJBC 2009, 1(4): 121-7.
10-    Zadeh MM, Hussain HY, Faisal WA, Muhasin M. OsteoPorosis and Associated Factors among Thalassemia Patients Referred to Bone Mineral Density Screening-Dubai HosPital, 2014–2017. Clin Case ReP Rev 2017; 3(10): 1-4.
11-    Meena MC, Hemal A, Satija M, Arora SK, Bano S. ComParison Of Bone Mineral Density In Thalassemia Major Patients With Healthy Controls. Adv Hematol 2015; 2015: 648349.
12-    Valizadeh N, Farrokhi F, Alinejad V, Mardani SS, Valizadeh N, Hejazi S, et al. Bone Density in Transfusion DePendent Thalassemia Patients in Urmia, Iran. Iran J Ped Hematol Oncol 2014; 4(2): 68-71.
13-    UarPasert N. ComPrehensive Care for Thalassemia: Not Just the Treatment of Anemia. Asian Biomedicine 2015; 9(2): 131-2.
14-    Chavda S, Chavda B, Dube R. OsteoPorosis Screening And Fracture Risk Assessment Tool: Its ScoPe And Role In General Clinical Practice. Cureus 2022; 14(7):e26518.
15-    Moltchanova EV, Schreier N, Lammi N, Karvonen M. Seasonal Variation Of Diagnosis Of TyPe 1 Diabetes Mellitus In Children Worldwide. Diabet Med 2009; 26(7): 673-8.
16-    Ishaq FO, Anwar A, Iqbal M. Frequency Of Low Bone Mineral Density And OsteoPorosis In Children With Beta Thalassemia Major. Pak J Med Health Sci 2015; 9(3): 1073-6.
17-    Shawkat AJ, Jwaid AH, Awad GM, Fawzi HA. Evaluation of OsteoPathy in Patients with Beta-Thalassemia Major using Different Iron Chelation TheraPies. Evaluation 2018; 11(11).
18-    Ansari-Moghadam AR, Adineh H, Zareban I, Almasy Z, Maghsudlu M. Bone Mineral Density (Bmd) and Chemical Biomarkers among Patients with Thalassemia Major and Intermedia in Iran. Health ScoPe 2018; 7(4).
19-    Wong P, Fuller PJ, GillesPie MT, Milat F. Bone Disease in Thalassemia: a Molecular and Clinical Overview. Endocr Rev 2016; 37(4): 320-46.
20-    Hashemieh M, Azarkeivan A, Radfar M, Saneifard H, Hosseini-Zijoud SM, Noghabaei G, Et Al. Prevalence Of OsteoPorosis among Thalassemia Patients from Zafar Adult Thalassemia Clinic, Iran. IJBC 2014; 60(3): 143-8.
21-    Atmakusuma TD, Tenggara JB. Correlation of Transferrin Saturation and Serum Ferritin with Bone Mass Density in Adult Transfusion DePendent Beta-Thalassemia Patients. J Blood Med 2021; 12: 827-32.
22-    Casale M, Citarella S, Filosa A, De Michele E, Palmieri F, Ragozzino A, et al. Endocrine Function and Bone Disease during Long‐Term Chelation TheraPy with Deferasirox in Patients with Β‐Thalassemia Major. Am J Hematol 2014; 89(12): 1102-6.
23-    Bordbar M, HaghPanah S, Zekavat OR, Saki F, Bazrafshan A, Bozorgi H. Effect of Different Iron Chelation Regimens on Bone Mass in Transfusion-DePendent Thalassemia Patients. ExPert Rev Hematol 2019; 12(11): 997-1003.
24-    Nakhakes C, Jaruluxananan S, Saengsuda Y, Saengsuda S. Risk Factors for OsteoPorosis and the RelationshiP Between OsteoPorosis and Hemoglobin Level in Adult Patients with Thalassemia in Rajavithi HosPital. Asian Biomedicine 2015; 9(2): 169-74.
25-    Mahmoodi Nesheli H, Farahanian E. Relation between Bone Mineral Density and Serum Ferritin Levels in Patients with Thalassemia Major. CasPian Journal Of Pediatrics 2016; 2(2): 158-63.
26-    Rossi F, Perrotta S, Bellini G, Luongo L, Tortora C, Siniscalco D, et al. Iron Overload Causes OsteoPorosis in Thalassemia Major Patients through Interaction with Transient RecePtor Potential Vanilloid TyPe 1 (TrPv1) Channels. Haematologica 2014; 99(12): 1876-1884.
27-    Zhang J, Zhao H, Yao G, Qiao P, Li L, Wu S. TheraPeutic Potential of Iron Chelators on OsteoPorosis and Their Cellular Mechanisms. Biomed Pharmacother 2021; 137: 111380.
28-    EbrahimPour L, AkhlaghPoor S, Azarkayvan A, Salehi M, Morteza A, Alinaghi R. Correlation between Bone Mineral Densitometry and Liver/Heart Iron Overload Evaluated by Quantitative T2* Mri. Hematology 2012; 17(5): 297-301.
29-    Verma A, Khanna A, Jangra B, Nanda S, Verma S. Association of Vitamin d Deficiency and Bone Mass with Liver and Heart Iron Overload in Transfusion DePendent Thalassemia. International Journal of ContemPorary Pediatrics 2020;7(7):1544-8.
30-    Yaghobi M, Miri-Moghaddam E, Majid N, Bazi A, Navidian A, Kalkali A. ComPlications of Transfusion-DePendent Β-Thalassemia Patients in Sistan and Baluchistan, South-East of Iran. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res 2017; 11(4): 268-72.
31-    Haidar R, Musallam KN, Taher AT. Bone Disease and Skeletal ComPlications in Patients with Β Thalassemia Major. Bone 2011; 48(3): 425-32.
32-    Galaris D, Barbouti A, PantoPoulos K. Iron Homeostasis and Oxidative Stress: an Intimate RelationshiP. Biochim BioPhys Acta Mol Cell Res 2019; 1866(12): 118535.
33-    Camaschella C, Nai A, Silvestri L. Iron Metabolism and Iron Disorders Revisited in the HePcidin Era. Haematologica 2020; 105(2): 260-72.
34-    De Sanctis V, Soliman AT, Elsefdy H, Soliman N, Bedair E, Fiscina B, et al. Bone Disease in Β Thalassemia Patients: Past, Present and Future PersPectives. Metabolism 2018; 80: 66-79.
35-    Nakavachara P, Petchkul J, JeerawongPanich K, Kiattisakthavee P, ManPayak T, Netsakulnee P, et al. Prevalence of Low Bone Mass among Adolescents with Nontransfusion‐DePendent Hemoglobin E/Β‐Thalassemia and its RelationshiP with Anemia Severity. Pediatr Blood Cancer 2018; 65(1).