ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

مقدمه
کرونا ویروس یک ویروس پوشش‌دار چند‌وجهی (Polymorphic) با قطر160-150 نانومتر و به‌صورتRNA  ویروس تک رشته‌ای است (1) و کووید- 19 با توجه به رمز‌گذاری ژنی ((Encoding و گلیکوپروتئین اضافه‌ای که دارای استیل‌استراز acetyl) esterase ) و هماگلوتیناز ((Hemagglutination می‌باشد، از سایر اعضای خانواده کرونا‌ویروس متمایز می‌گردد (2). شیوع بیماری کووید- 19 اولین بار توسط سازمان بهداشت جهانی در سال 2019 در شهر ووهان چین اعلام شد (3). در 12 فوریه 2020 سازمان بهداشت جهانی تعداد 45171 مورد بیمار مبتلا و 1115 مرگ در اثر این بیماری را گزارش کرد که علایم درگیری مشابه بیماری سندرم تنفسی حاد (سارس) از نظر پاتوفیزیولوژی و علایم و اپیدمیولوژی داشته است. هم‌چنین مشخص شده است که این بیماری می‌تواند طیفی از علایم از بدون علامت تا علایم بسیار شدید تنفسی را ایجاد کند. شایع‌تربن راه انتقال این ویروس، تنفس آئروسل‌های آلوده می‌باشد (4). علاوه بر آن در ادرار و نمونه مدفوع افراد مبتلا به اسهال نیز این ویروس دیده شده است. دوره کمون این بیماری 14-3 روز می‌باشد. ارجحیت درگیری در این ویروس به‌صورت درگیری راه هوایی تحتانی است و سایر علایم غیر اختصاصی شامل تب، سرفه، میالژی، دیس‌پنه و اسهال می باشد (5,6). در هفته دوم علایم ممکن است به صورت افت اشباع اکسیژن و سختی در تنفس و سندورم زجر تنفسی (ARDS) بروز کند که بیمار در این مرحله احتمالاً نیاز به لوله‌گذاری و بستری در بخش مراقبت‌های ویژه پیدا می‌کند. برای تشخیص این بیماری از نمونه ترشحات بینی، خون، لاواژ برونکوآلوئولار استفاده می‌شود (7). تست سرولوژی به روش الیزا ((ELISA یا وسترن بلات Western blots)) برای تشخیص پروتئین این ویروس اختصاصی است (8) در مطالعهای که در اوایل شیوع این بیماری و بر روی 44762 بیمار چینی که تست آزمایشگاهی تائید شده داشتهاند، تنها 1% سن کمتر از 10 سال و 1% سن 19-10 سال داشتهاند که از این تعداد 8/1% در سن زیر 1 سال، 2/1% سن 5-2 سال، 0/6سن 10-6 سال 1/1% سن 15-11سال و 5/1% سن بالای 15 سال داشته‌اند که نشانگر شیوع کمتر این بیماری در بین کودکان بوده است (9). در مطالعه‌ای که بر روی بیش از 2000 کودک انجام شده است مشخص شده است که 4% بیمارانی که تائید آزمایشگاهی داشته‌اند، بدون علامت بوده‌اند و از بین کودکان علامت‌دار 5% دچار دیس‌پنه یا هیپوکسمی بوده‌اند و 0/6% به سمت ARDS پیشرفت کرده‌اند (10). هم‌چنین در مطالعه‌ای مشخص شده است که این بیماری می‌تواند تظاهرات بیماری کاوازاکی‌، کاوازاکی آتیپیک و یا سندروم شوک توکسیک را ایجاد کند (11).
از نطر کلینیکوپاتولوژی گفته شده است که این بیماری سه فاز دارد:
1-فاز اول بیماری باعلائم مشابه سرماخوردگی و لود بالای ویروس می‌باشد.
2-فاز بحرانی Critical)) که همراه با کاهش تیتر ویروس و تشدید پاسخ بدن به عفونت است که منجر به آسیب ریه و سایر ارگان‌ها می‌شود.
3-فاز بهبودی (Recovery) که در آن علایم بیماران رو به بهبودی می‌رود (9).
شواهد در مورد عوارض دراز‌مدت این بیماری پس از گذراندن فاز حاد بیماری در کودکان بسیار محدود است و مطالعات بسیار محدودی در این رابطه انجام شده است (13,12). این مطالعه با هدف ارزیابی پیامدهای بلند‌مدت در کودکانی که قبلاً با کووید-19در بیمارستان بستری شده بودند، انجام شده است و نیاز به ارزیابی پیامدهای این بیماری در کودکان برای اطلاع کارشناسان بهداشتی، پزشکان و خانواده بیماران امری ضروری است.
روش بررسی
در این مطالعه مقطعی تمامی کودکان زیر 18 سال مشکوک به بیماری کووید- 19 که از اسفند 1398 لغایت اسفند 1399، در بیمارستان شهید صدوقی یزد بستری شدند، از نظر عوارض بیماری، مورد بررسی قرار گرفتند. فالو آپ این بیماران از طریق تکمیل پرسش‌نامهای که 3 ماه بعد از ترخیص در اختیار خانوادهها قرار گرفته است، انجام شد. هم‌چنین سن بیماران از اطلاعات موجود در پرونده‌های بستری آن‌ها استخراج و در 4 گروه سنی نوزادی (کمتر از 30 روز)، 1 ماه تا 11 ماه و 29 روز،5-1 سال و بیشتر از 5 سال طبقه‌بندی شدند.
تجزیه و تحلیل آماری
در نهایت اطلاعات توسط نرم افزارversion 16   SPSS و با استفاده از آزمون chi-square مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است. از نظر آماری ‌‌P<0/05 معنی‌دار در نظر گرفته شد. هم‌چنین تعیین گروه‌های سنی بیماران و تنظیم سوالات مندرج در پرسش‌نامه توسط بررسی مطالعات مشابه انجام شده است و معیار ورود به مطالعه بازه سنی کمتر از 18 سال و بستری در بیمارستان شهید صدوقی با شک به بیماری به کووید-19 در بازه زمانی فوق بوده است.
ملاحظات اخلاقی
رضایت آگاهانه از والدین کودکان اخذ شده است. مداخله‌ای صورت نگرفت و فقط بررسی پرونده و ثبت نتیجه پیگیری صورت گرفت. والدین هزینه ویزیت اضافی نداشته و در ضمن تاییدیه کمیته اخلاق دانشکده پزشکی شهید صدوقی یزد گرفته شده است (کد اخلاق: IR.SSU.MEDICINE.REC.1399.283).
نتایج
در این مطالعه تمام 105 کودک مشکوک به این بیماری که از اسفند ماه سال 1398 لغایت اسفند ماه سال 1399 در بیمارستان بستری شده بودند وارد مطالعه شدند. سه ماه بعد از ترخیص با خانواده تمامی بیماران تماس گرفته شد. از میان 105 کودکی که وارد مطالعه شدند، تنها خانواده 80 کودک جهت بررسی فالوآپ و تکمیل پرسش‌نامه، همکاری داشتند. مشخص گردید که عوارض باقی‌مانده در این بیماران به ترتیب شیوع شامل: اختلال خلق (35/2‌%)، کاهش اشتها (22/9‌%)، خستگی (20‌%)، درد مفاصل (15/2‌%)، سردرد (11/4%)، مشکلات تنفسی (9/5‌%)، اسهال (8/6‌‌%)، تب (8/6‌%)، سرفه (7/6‌%)، اختلال خواب (7/6%)، استفراغ (6/7%) و درد قفسه سینه (4/8‌%) بوده است (نمودار 1). هم‌چنین مشخص گردید که با افزایش سن بیماران میزان افرادی که حداقل یکی از علائم مورد بررسی در آن‌ها وجود دارد، افزایش یافته است. به طوری‌که در گروه سنی نوزادان از 8 نوزاد، 2 بیمار و در گروه سنی 1ماه تا 11 ماه و 29 روز از 9 شیرخوار، 4 بیمار و در گروه سنی 1-5 سال از 26 بیمار، 20 بیمار و در گروه سنی بالای 5 سال از 37بیمار در 29 بیمار حداقل یک علامت در فالوآپ 3 ماهه آن‌ها باقی مانده بود. که این اطلاعات نشان داد با افزایش سن بیماران، میزان باقی ماندن علائم بیماران مبتلا به کووید 19 افزایش یافته است که این نتیجه‌گیری از نظری آماری معنی‌دار بود (P=0/007). نتایج مذکور در جدول 1 آورده شده است.
 

نمودار 1: فراوانی عوارض در در کودکان بستری در بیمارستان شهید صدوقی یزد از اسفند سال 1398 لغایت اسفند سال 1399





جدول 1: وضعیت عوارض کووید در کودکان بستری در بیمارستان شهید صدوقی یزد از اسفند سال 1398 لغایت اسفند سال 1399 بر حسب سن بیماران



آزمون آماری,   Chi Square
 P=0/007
بحث
در این مطالعه که به بررسی عوارض باقی مانده کووید- 19 در کودکان پس از ترخیص از بیمارستان پرداخته است، مشخص شد که از میان 80 بیماری که در تکمیل پرسش‌نامه در پیگیری 3 ماهه پس از ترخیص همکاری داشته‌اند در 55 بیمار عوارض بیماری باقی مانده است. مطالعات بسیار کمی برای ارزیابی طولانی‌مدت بیماری کووید- 19 در کودکان و نوجوانان وجود دارد. به عنوان مثال در مطالعه‌ای که توسط اوسمانو و همکارانش (13) در مورد عوارض باقی‌مانده در کودکان مبتلا به کووید-19 که در بیمارستان مسکو بستری بوده‌اند انجام شد، مشخص گردید که بیشترین عوارض خستگی، کاهش حس چشایی و بویایی و سردرد بوده است. در مطالعه حاضر نیز خستگی در 20‌% از بیماران در پیگیری سه ماهه دیده شده است. اما با توجه به این‌که در مطالعه آن‌ها سایر عوارض به‌صورت سیستم‌های درگیر (‌مثلاً عوارض عصبی یا گوارشی و ...) تقسیم‌بندی شده است نمی‌توان مقایسه دقیقی میان یافته‌های این دو مطالعه انجام داد. هم‌چنین با توجه به این که بیشترین عارضه‌ای که در مطالعه ما توسط خانواده‌ها گزارش شده است اختلال خلق و خو (35/2%) بوده‌، این احتمال مطرح می‌شود که بسیاری از بیماران توانایی ابراز مشکلات خود را نداشته و علت بیشتر بودن این عارضه در میان بیماران عدم توانایی تفکیک سایر مشکلات از قبیل سر‌درد و میالژی و ... از اختلالات خلق و خو توسط والدین و گزارش‌دهی آن باشد. علاوه بر این در مطالعه اوسمانو (13) گفته شده است که افزایش سن را می‌توان به عنوان یک ریسک‌فاکتور برای باقی ماندن عوارض بیماری در کودکان مبتلا به کووید- 19 در نظر گرفت به طوری‌که در بیماران با سن بیشتر میزان عوارض باقی مانده بیشتر بوده است که با نتایج مطالعه ما همخوانی دارد. به‌ طوری‌که در گروه سنی نوزادی کمترین و در گروه سنی بالای 5 سال بیشترین میزان باقی ماندن عوارض بیماری دیده شده است. در مطالعاتی که بر روی ریسک ‌فاکتور‌های کووید- 19 طول کشیده در بزرگسالان انجام شده است مانند مطالعه Munblit و همکاران (14) که در روسیه و در سال 2021 انجام شده است و هم‌چنین مطالعه Huang  و همکاران (15) و چند مطالعه دیگر گزارش شده است که ایجاد کووید-19 طولانی ‌مدت در بزرگسالان شیوع بالایی دارد (16,17). در مطالعه‌ای که در استرالیا و بر روی 151 کودک در گروه سنی 19-0 سال که عمدتاً مبتلا به نوع خفیف کووید- 19 بوده‌اند انجام شده است (18) مشخص گردید که تنها در 8 کودک عوارض طولانی‌مدت دیده شده است که در آن مطالعه میانگین سنی بیماران 3 سال بوده است. می‌توان نتیجه گرفت که با افزایش سن میزان باقی ماندن عوارض بیماری بیشتر میشود، نکته‌ای که در مطالعه ما نیز به آن پی برده شده است. با توجه به این نکته که در مورد عوارض باقی مانده کووید- 19 در کودکان مطالعات کمی انجام شده و نیز در کشور ما تا زمان نگارش این گزارش، مطالعه‌ای وجود نداشته است. می‌توان نتایج مطالعه حاضر را به‌عنوان دریچه‌ای به مطالعات آینده مفید دانست. اما محدودیت‌هایی که در این بررسی وجود داشته است شامل کم بودن حجم نمونه و نیز عدم همکاری برخی از والدین برای تکمیل پرسش‌نامه می‌باشد. هم‌چنین در این مطالعه فقط بیمارانی که در بیمارستان بستری بوده‌اند مورد پیگیری قرار گرفته‌اند و با توجه به این که در گروه کودکان تعدادی زیادی از مبتلایان بی‌علامت باقی می‌مانند و درصد قابل‌ملاحظه‌ای از آن‌ها بستری نمی‌شوند، نمی‌توان این نتیجه‌گیری را به تمام گروه کودکان تعمیم داد. هم‌چنین ممکن است علائمی که در بیماران در زمان پیگیری پس از ترخیص عنوان می‌شود به علت ایجاد بیماری دیگری غیر از کووید- 19 باشد که صرفاً به علت همزمانی دو بیماری به حساب عوارض کووید- 19 گذاشته شده است و نکته دیگر این که والدین بیماران پرسش‌نامه‌ها را تکمیل نموده‌اند و نه خود بیماران که این موضوع نیز می‌تواند منجر به ایجاد خطا در ارزیابی‌های شده باشد. انجام مطالعاتی با حجم نمونه بیشتر و در ابعاد وسیع‌تر و بررسی سایر ابعاد این بیماری در کودکان امری ضروری به نظر می‌رسد.
نتیجه‌گیری
نتایج این مطالعه نشان داد که شایع‌ترین عوارض جانبی مشاهده شده در پیگیری سه ماهه کودکان مبتلا به کووید-19 به ترتیب اختلالات خلقی، کاهش اشتها و خستگی است. ضمناً با افزایش سن بیماران میزان افرادی که حداقل یکی از علائم مورد بررسی در آن‌ها وجود دارد، افزایش یافته است بنابراین، عوارض پس از کووید-19 را نمی‌توان در میان کودکان و نوجوانان نادیده گرفت. مطالعات مبتنی بر جمعیت کنترل شده و تجزیه و تحلیل‌های عمیق بیشتر برای تأیید تأثیر آن‌ها بر افراد و سیستم‌های مراقبت بهداشتی مورد نیاز است.
سپاس‌گزاری
این گزارش ماحصل طرح تحقیقاتی شماره 9886 که در بیمارستان شهید صدوقی یزد به تصویب رسیده است می‌باشد.
حامی مالی: معاونت تحقیقات و فن آوری دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی
تعارض در منافع: وجود ندارد.
 

References:
 
1-     Perlman S. Another Decade, Another Coronavirus. N Engl J Med 2020; 382: 760-2
2-    Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Hu Y. Complete Genome Characterisation of a Novel Coronavirus Associated with Severe Human Respiratory Disease in Wuhan, China. Biorxiv. 2020.
3-    Munster VJ, Koopmans M, Van Doremalen N, Van Riel D, De Wit E. A Novel Coronavirus Emerging in China—Key Questions for Impact Assessment. New Engl J Med 2020; 382(8): 692-4.
4-    Read JM, Bridgen JR, Cummings DA, Ho A, Jewell CP. Novel Coronavirus 2019-Ncov: Early Estimation of Epidemiological Parameters and Epidemic Predictions. Medrxiv 2020.
5-    Chan JF-W, Yuan S, Kok K-H, To KK-W, Chu H, Yang J, et al. A Familial Cluster of Pneumonia Associated with the 2019 Novel Coronavirus Indicating Person-To-Person Transmission: A Study of a Family Cluster. Lancet 2020; 395(10223): 514-23.
6-    Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical Features of Patients Infected with 2019 Novel Coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395(10223): 497-506.
7-    Corman VM, Landt O, Kaiser M, Molenkamp R, Meijer A, Chu DK, et al. Detection of 2019 Novel Coronavirus (2019-Ncov) by Real-Time RT-PCR. Eurosurveillance 2020; 25(3): 2000045.
8-    Kannan S, Ali PSS, Sheeza A, Hemalatha K. COVID-19 (Novel Coronavirus 2019)-Recent Trends. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2020; 24(4): 2006-11.
9-    Dhochak N, Singhal T, Kabra S, Lodha R. Pathophysiology of COVID-19: Why Children Fare Better than Adults? Indian J Pediatrics 2020: 87(7): 537-46.
10-    Cruz AT, Zeichner SL. COVID-19 in Children: Initial Characterization of the Pediatric Disease. Pediatrics 2020; 145(6): e20200834.
11-    Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory Shock in Children During COVID-19 Pandemic. Lancet 2020; 395(10237): 1607-8.
12-    Michelen M, Manoharan L, Elkheir N, Cheng V, Dagens A, Hastie C, et al. Characterising Long COVID: A Living Systematic Review. BMJ global health 2021; 6(9): e005427.
13-    Osmanov I, Spiridonova E, Bobkova P, Gamirova A, Shikhaleva A, Andreeva M, et al. Risk Factors for Long Covid in Previously Hospitalised Children Using the ISARIC Global Follow-Up Protocol: A Prospective Cohort Study. European Respiratory Journal 2021; 59: 2101341.
14-    Munblit D, Bobkova P, Spiridonova E, Shikhaleva A, Gamirova A, Blyuss O, et al. Risk Factors for Long-Term Consequences of COVID-19 in Hospitalised Adults in Moscow Using the ISARIC Global Follow-Up Protocol: Stopcovid Cohort Study. Medrxiv 2021.
15-    Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, et al. 6-Month Consequences of COVID-19 in Patients Discharged from Hospital: A Cohort Study. Lancet 2021; 397(10270): 220-32.
16-    Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, Graham MS, Penfold RS, Bowyer RC, et al. Attributes and Predictors of Long COVID. Nature Medicine 2021; 27(4): 626-31.
17-    Sigfrid L, Drake TM, Pauley E, Jesudason EC, Olliaro P, Lim WS, et al. Long Covid in Adults Discharged from UK Hospitals after Covid-19: A Prospective, Multicentre Cohort Study Using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol. Lancet Reg Health Eur 2021; 8: 100186.
18-    Say D, Crawford N, Mcnab S, Wurzel D, Steer A, Tosif S. Post-Acute COVID-19 outcomes in Children with Mild and Asymptomatic Disease. The Lancet Child & Adolescent Health 2021; 5(6): E22-E3.