ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

مقدمه
ویروس پاپیلومای انسانی در حدود 90 درصد موارد کانسر سرویکس  و 50 درصد موارد کارسینوم واژن قابل شناسائی است (1). پنجاه درصد جوانان، شامل زنان از لحاظ جنسی فعال با انواع این ویروس مواجه می‌شوند که در برخی از آنان، احتمال ترانسفورماسیون به کانسر وجود دارد (2). در واقع، دو نوع HPV تحت عنوان تیپ‌های 16 و 18 از سوی سازمان جهانی بهداشت به عنوان فاکتورهای خطر برای بروز کانسر معرفی شده‌اند (3). از لحاظ تظاهرات بالینی، عفونت HPV اساسا بی‌علامت بوده (4) و بدون هیچ شواهدی به راحتی بین افراد در حال انتقال است. ویروس نهفته با روش‌های مولکولی و از طریق کولپوسکوپی قابل شناسایی است (5). گاه، بروز عود این عفونت را سال‌ها بعد از بهبودی بروز می‌کند و جالب اینکه همین ویروس‌ها احتمال تغییرات دیسپلاستیک و کانسریک بالائی نیز دارند (6). از این تعداد کثیر، تعداد محدودی در ضایعات بدخیم قابل شناسائی بوده‌اند که می‌توان به تیپ‌های 16، 18، 26، 27، 30، 31، 33 تا 35، 39، 40، 42 تا 45، 51 تا 59، 61، 62، 64، 66 تا 69 و 71 تا 74 اشاره کرد (5،7،8). سرطان دهانه رحم دومین عامل شایع مرگ زنان در سراسر دنیاست. این بیماری باعث مرگ نزدیک به سیصد هزار نفر سالیانه، به ویژه در کشورهای درحال توسعه می‌شود. بیش از 80 درصد مرگ‌های ناشی از دهانه سرطان رحم در کشورهای در حال توسعه اتفاق می‌افتد (9).  مطالعات انجام شده در ایران در مورد چگونگی و میزان شیوع ضایعات پیش‌سرطانی در مبتلایان به عفونت پاپیلوما ویروس پرخطر غیر از انواع 16 و 18، بسیار محدود بود، لذا این مطالعه به منظور بررسی میزان شیوع نئوپلازی‌های اینترا‌ اپیتلیال گردن رحم با درجه بالا CIN 2,3  در افرادی که مبتلا به HPVهای پرخطر غیر از انواع 16 و 18، طراحی شد. بر اساس آخرین دستورالعمل (American Society of Clinical Oncology) ASCO، در صورت مثبت بودن از نظر HPV پرخطر غیر از انواع 16 و 18، باید تستHPV  سال آینده تکرار ‌شود. با توجه به عدم دسترسی به نتایج مطالعات احتمالی در مورد فراوانی CIN 2,3 منطقه‌ای در کشور به خصوص در بیماران آلوده به انواع پرخطر غیر از انواع 16 و 18 و تفاوت‌های منطقه‌ای این فراوانی، شیوع بالای این بیماری و وقفه یک ساله تست که موجب پیشرفت CIN 2,3 به سمت کانسر تهاجمی می‌شود، ضرورت مشخص‌کردن فراوانی این بیماری به صورت منطقه‌ای بیش از پیش احساس شد تا در صورت دستیابی به نتایج بالا بودن میزان این بیماری، توصیه‌های لازم برای تشخیص سریعتر این ضایعات انجام و نسبت به بازنگری پروتکل‌ها و اصلاح آن‌ها بر اساس میزان فراوانی منطقه‌ای و کولپوسکوپی فوری به جای تکرار تست سال آینده اقدام شود.
روش بررسی
در این مطالعه مقطعی تحلیلی، کلیه خانم‌های مراجعه‌کننده از مهر 97 تا آذر ماه سال 98 به درمانگاه اونکولوژی بیمارستان شهید بهشتی اصفهان با علامت مثبت در تست HPV-typing (به روش کوباس) پاپیلوما ویروس‌های پرخطر شامل انواع 31، 33، 35، 39، 45، 51، 52، 56، 58، 59، 66 و 68 وارد مطالعه شدند. نمونه‌گیری بهصورت در دسترس انجام شد. تمام بیماران واجد شرایط وارد مطالعه شدند. معیارهای ورود شامل جنسیت زن، مثبت بودن تست از نظر HPVهای پرخطر غیر از انواع 16 و 18 و تمایل به شرکت برای این طرح بود. معیارهای خروج عبارت بودند از ابتلا به پاپیلوما ویروس نوع 16 و 18 و کم‌خطر اختلالات روانی شدید یا درمان نشده، اختلالات نورولوژیک شدید و دمانس و عدم تمایل به شرکت در مطالعه در ابتدا، شرایط مطالعه برای تمامی واجدین شرایط توسط مجری طرح توضیح داده شد، سپس با اخذ رضایت آگاهانه این افراد نسبت به بررسی آن‌ها اقدام شد. اطلاعات دموگرافیک در چک‌لیستی که به این منظور طراحی شده بود، ثبت گردید. از تمامی شرکت‌کنندگان ابتدا پاپ‌اسمیر به روشconventional  گرفته شد و سپس تحت کولپوسکوپی قرار گرفتند و در صورت وجود هر ضایعهgross  یا مشکوک طی کولپوسکوپی در سرویکس بیوپسی از آن ضایعه انجام شد. حساسیت پاپ‌اسمیر به روشconventional  51% و ویژگی آن 66/6% است. ارزش اخباری مثبت این تست 96% و ارزش اخباری منفی آن 8% و دقت آن 92% است (10). در صورت نرمال‌بودن کولپوسکوپی به صورت راندوم بیوپسی از 4 کوادران (ساعات 12، 3، 9، 6) گرفته شد و در صورت نیاز (کولپوسکوپی unsatisfactory  یا پاپ‌اسمیر HSIL or AGC)، تحت اندوسرویکال کورتاژ قرار گرفتند. نمونه‌برداری‌ها برای بررسی به آزمایشگاه پاتولوژی واحدی منتقل و فراوانی CIN2 و CIN3 انداز‌گیری شد. در این پژوهش، 134 نفر وارد مطالعه شدند. بر اساس انجامHPV typing، 5 مورد به علت عدم رضایت و 2 مورد به علت ناکافی بودن اطلاعات و 22 مورد مبتلا به نوع 16 و 18 همراه با انواع پرخطر دیگر بودند، که از مطالعه حذف شدند. لذا آنالیزهای ما بر روی 105 نفر که مبتلا به HPV پرخطر غیر از 16 و 18 بودند، انجام شد.
حجم نمونه: روش نمونه‌گیری به صورت در دسترس بوده و تمام بیماران واجد شرایط ورود به مطالعه، وارد مطالعه شدند تا حجم نمونه محاسبه شده، تکمیل گردد. با توجه به شیوع پاپیلوما ویروسهای پرخطر در ضایعات پرنئوپلاستیک و نئوبلاستیک گردن رحم در یک مطالعه، شیوع حدود 47 درصد در نظر گرفته شد (11). با در نظر گرفتن خطای نوع اول 0/05=α و دقت مطالعه d=0/1 وZ= 1/96 با استفاده از فرمول حجم نمونه معادل 96 نفر به دست آمد. با احتساب ریزش 5 درصدی حجم نمونه 100 به دست آمد.
تجزیه و تحلیل آماری
برای توصیف متغیرهای کمی از صورت میانگین و انحراف‌معیار و برای متغیرهای کیفی از درصد اتفاده شد. برای مقایسه متغیرهای کمی آزمون ANOVA انجام شد. مقایسه بین متغیرهای کیفی نیز با استفاده از آزمون مربع کای Chi-square test انجام شد. برای تجزیه و تحلیل آماری داده‌ها از نرم افزار SPSS version 16  استفاده شد. سطح معنی‌داری کمتر از 0/05 درنظر گرفته شد.
ملاحظات اخلاقی
از تمامی افراد مورد پژوهش رضایت کتبی اخذ شد و قبل از مداخله در مورد مطالعه روی آن‌ها اطلاعات کافی داده شد. اهداف پژوهش و اهمیّت آن به افراد توضیح داده شد. به آن‌ها برای شرکت در پژوهش حق انتخاب داده شد. به واحدهای مورد پژوهش اطمینان داده شد که کلیه اطلاعات اخذ شده محرمانه خواهد ماند و در صورت تمایل نتایج پژوهش در اختیار آن‌ها قرار داده خواهد شد.
ملاحظات اخلاقی
طرح در کمیته اخلاق دانشکده پزشکی اصفهان تایید شد و کد اخلاق طرح IR.MUI.MED.REC.1398.332 به آن تعلق گرفت.
نتایج
میانگین شاخص توده بدنی در مشارکت کنندگان 3/5 ± 24/87 بود. تنها 3/8 درصد از شرکت‌کنندگان میزان درآمد خود را ذکر کرده بودند لذا محاسبه میانگین به دلیل وجود تعداد زیادی داده گمشده امکان‌پذیر نبود. از لحاظ گراوید، میانگین گراوید بیماران برابر 0/95 ± 1/97 بود. میانگین سنی اولین بارداری برابر 4/2 ± 23/31 سال و در محدوده 14 تا 35 سال برآورد شد. میانگین سنی اولین مقاربت نیز برابر 3/9 ± 20/82 سال و در محدوده 13 تا 36 سال بود.
یافته‌های مربوط به عفونت HPV
نتایج پاپ‌اسمیر 105 شرکت‌کننده در تست HPV نشان داد 72/4 درصد دارای وضعیت نرمال، 13/3 درصد با شواهد ASCUS، 1 درصد با شواهد ASC-H، 12/4 درصد با شواهد LSIL و هم‌چنین 1 درصد با شواهد HSIL بودند. در میان 105 نفر بررسی شده از نظر تایپ HPV، 9/5 درصد دارای تیپ LR/HR و 90/5 درصد دارای تیپ HR بودند. هم‌چنین از میان 127 نفر مشارکت‌کننده اولیه 17/3 درصد دارای انواع 16 و 18 به همراه سایر انواع پرخطر بودند که از مطالعه خارج شده و از محاسبات حذف شدند. در میان این 22 مورد فقط یک مورد دارای CIN 1 و بقیه موارد نرمال بودند. از میان 105 نفر مبتلا به سایر انواع پرخطر HPV (غیر از 16 و 18) کولپوسکوپی در 37 مورد (35/2‌%) غیر طبیعی و در 68 مورد طبیعی (64/8‌%) گزارش شد. در 71 نفر (67/6‌%) اندوسریکال کورتاژ انجام نشده بود. در 13 نفر (12/4‌%) نتیجه این کورتاژ نرمال، در 19 نفر (18/1‌%) التهاب حاد و در 2 نفر (1/9‌%) دیسپلازی خفیف گرید 1 گزارش شده بود. در بیوپسی انجام شده بر اساس روش تشخیصی استاندارد، 70 مورد (66/7‌%) نرمال بودند، 25 مورد (23/8‌%) دارای CIN 1، 7 مورد (6/7‌%) دارای CIN 2 و 3 مورد (2/9‌%) دارای CIN 3 بودند. بنابراین، شیوع فرم شدید (CIN 2,3) برابر 10 مورد (9/6‌%) بود. شایع‌ترین نوع HPV در مشارکت‌کنندگان با جواب نهایی بافت‌شناسی نرمال عبارت بود از انواع 52 با 19 مورد (27/1‌%)، نوع 45 با 16 مورد (22/8‌%)،  نوع 35 با 14 مورد (20) و نوع 66 با 12 مورد (17/1‌%). نمودار 1 توزیع فراوانی انواع HPV غیر از 16 و 18 را در گروه بیوپسی نرمال نشان می‌دهد. نمودارهای 2 و 3 فراوانی انواع HPV غیر از 16 و 18 را در کسانی که CIN 1 و CIN 2,3 داشتند نشان می‌دهد. شایع‌ترین نوع HPV در مبتلایان به CIN 1 انواع 39 و 52 و 58 با فراوانی برابر هر کدام 60 درصد و شایع‌ترین نوع HPV در مبتلایان به CIN 2,3 نوع 52 با فراوانی 40 درصد و نوع 58 با فراوانی 30 درصد بود.
نتایج بیوپسی بر اساس ویژگی‌های اولیه
بر اساس نتایج بیوپسی استاندارد یافته‌ها به سه دسته نرمال، CIN 1 (خفیف) و فرم شدید (CIN 2,3) تقسیم کرده و تحلیل‌ها انجام شد. با آزمونANOVA  تفاوت معنی‌داری بین میانگین سن وجود داشت (P=0/042) البته با مقایسه تیمارها به روش LSD این تفاوت مربوط به زیر گروه بیوپسی نرمال و CIN 1  بود. بین میانگین سنی گروه CIN 2,3 با دو گروه دیگر تفاوت معنی‌داری دیده نشد. میانگین سنی اولین مقاربت (P=0/69)، سن اولین بارداری (P=0/69) و شاخص توده بدنی (P=0/34) نیز در بین گروه‌ها از نظر آماری معنی‌دار نبود. جدول 1 ویژگی‌های دموگرافیک بیماران مبتلا به HPVهای پرخطر غیر از 16 و 18 بر حسب سه طبقه‌بندی بیوپسی استاندارد نشان می‌دهد. جداول 2 و 3 نتایج کولپوسکوپی و کورتاژ اندوسرویکال را در سه گروه ارائه شده است. در کولپوسکوپی 70 درصد از موارد CIN 2,3 غیرطبیعی گزارش شده بود. نتایج HPV typing نشان داد که 20 درصد از موارد گروه  CIN 2,3همزمانHPV  نوع پرخطر و کم‌خطر و 80 درصد دارای بیوپسی نوع پرخطر بودند (جدول 4). جدول 5 فراوانی سه طبقه‌بندی بیوپسی استاندارد برحسب جواب پاپ‌اسمیر در بیماران مبتلا به HPV‌های پرخطر غیر از 16 و 18 نشان می‌دهد.
 

نموادر1: توزیع فراوانی انواع HPV غیر از 16 و 18 در افراد دارای بیوپسی نرمال (n=70)



نمودار2: توزیع فراوانی انواع HPV غیر از 16 و 18 در افراد دارای بیوپسی CIN1 (n=25)


نمودار 3: توزیع فراوانی انواع HPV غیر از 16 و 18 در افراد دارای بیوپسی CINII-III (n=10)

جدول1: ویژگی‌های دموگرافیک بیماران مبتلا به HPV های پرخطر غیر از 16 و 18 بر حسب سه طبقه بندی بیوپسی استاندارد (n=105)




جدول 2: نتایج کولپوسپوپی بیماران مبتلا به HPVهای پرخطر غیر از 16 و 18 بر حسب سه طبقه‌بندی بیوپسی استاندارد (n=105)


جدول 3:  نتایج کورتاژ اندوسرویکال بیماران مبتلا به HPV‌های پرخطر غیر از 16 و 18 بر حسب سه طبقه‌بندی بیوپسی استاندارد (n=105)


جدول 4 : انواع HPV بیماران مبتلا به HPV های پرخطر غیر از 16 و 18 بر حسب سه طبقه‌بندی بیوپسی استاندارد (n=105)


جدول5: فراوانی سه طبقه‌بندی بیوپسی استاندارد بر حسب جواب پاپ‌اسمیر در بیماران مبتلا به HPV‌های پرخطر غیر از 16 و 18 (n=105)

1Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance
2Atypical Squamous Cells – High grade
3Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion
4High-grade Squamous Intraepithelial Lesion

 بحث
ارتباط پاتوفیزیولوژیک بین انواع ساب‌تایپ‌‌های ویروس HPV و وقوع کانسر سرویکس در جوامع گوناگون کاملاً شناخته شده است. هم‌چنین، در خصوص رابطه تنگاتنگ بین دو ساب‌تایپ 16 و 18 از ویروس مذکور و موارد شدید کانسر سرویکس نیز مطالعات فراوانی وجود دارد. در این مطالعه مشخص شد که در بیوپسی انجام شده بر اساس روش تشخیصی استاندارد، 70 مورد (66/7‌%) نرمال بودند، 25 مورد (23/8‌%) دارای CIN 1، 7 مورد (6/7‌%) دارای CIN 2 و 3 مورد (2/9‌%) دارای CIN 3 بودند. بنابرین، شیوع فرم تهاجمی (CIN 2,3) برابر 10 مورد (9/6‌%)  بود. در خصوص شیوع CIN 2,3 مرتبط با HPV غیر از تیپ 16 یا 18 مطالعات بسیار اندکی در سایر جوامع انجام شده است چراکه عمده مطالعات بر روی وقوع کانسر به‌دنبال ساب‌تایپ‌های 16 و 18 انجام شده است. در مطالعه Fröberg و همکاران، برای زنان زیر 30 سال، رابطه معنی‌داری بین ساب‌تایپ‌های غیر 16 و 18 از ویروس با خطر وقوع CIN2+ برقرار نبود اما برای زنان بالای 30 سال، این ساب‌تایپ‌ها برای وقوع CIN2+ عامل خطرساز شناخته شدند (12) و لذا می‌توان نتیجه گرفت که سن بالا در این مطالعات به عنوان فاکتور خطر برای وقوع CIN با درجه بالا به دنبال ساب‌تایپ‌های غیر 16 و 18 از ویروس در آن جامعه بود. در تحقیقی توسط Siegler و همکاران در فلسطین‌، در بیماران مبتلا به CIN2,3 شایع‌ترین انواع HPV شامل 16،18 و 45 بودند و لذا آلودگی با تایپ 45 نیز برای وقوع CIN2+ مرتبط دانسته شد (13). در مطالعه مروری که توسط Skoulakis و همکاران در سال 2019 بر روی 12 مقاله انجام شده انجام گردید، شیوع انواع HPV در شریک‌های جنسی مرد خانم‌های مبتلا سرویکال اینترااپیتلیال نئوپلازی بررسی شد. میانگین سنی این مردان به دنبال عفونت HPV پر خطر برابر 35/2 سال (در محدوده 29 تا 41 سال) برآورد شد. محدوده شیوع HPV (پرخطر، کم‌خطر) در کل بین 12/9‌% تا 86‌% تعیین گردید. اما در خصوص شیوع و انتشار انواع ساب‌تایپ‌های مرتبط با ضایعات پیش بدخیم و کانسر سرویکس‌، اختلاف نظر اساسی میان مطالعات و جوامع گوناگون وجود داشته و انواع ساب‌ تایپ‌های غیر 16 و 18 از قبیل 31، 33، 40، 42، 45، 51، 52، 53، 54، 56، 57، 58، 59، 61، 62، 66، 68، 81 و 83 با بروز CINهای درجه بالا مرتبط دانسته شده‌اند (14). در مطالعه‌Deluca  و همکاران در آرژانتین، شیوع HPV 16 و 58 در بیماران با سیتولوژی غیرطبیعی سرویکس به ترتیب 32‌% و 14/7‌% بود (15). در مطالعه Gonzalez و همکاران در مکزیک 58 HPV با شیوع 28/5‌%، جزء شایع‌ترین تیپ HPV در زنان مبتلا به‌HSIL  و سرطان رحم مهاجم بود (16). Kay و همکاران در مطالعه‌ای در جنوب آفریقا شیوع‌HPV  غیر از 16 و 18 را در بیوپسی کانسر سرویکس بررسی کردند. شیوع نوع‌ 3در بیوپسی کانسر سرویکس 10‌% و شیوع انواع 31، 58 و 29 هر کدام 2‌% بود. در صورتی‌که در ضایعات نئو پلازی اینتراپی تلیال سرویکس شیوع انواع 33 (14‌%)، 31 (10/9‌%)، 52 (3/9‌%)، 58 (3/1‌%)، 35 (2/3‌%) و 18 (1/6‌%) بود (17). در یک مطالعه مورد شاهدی در ژاپن شایع‌ترین HPV های پرخطر بعد از تیپ 16‌، تیپ‌های51، 52، 58 در بیماران مبتلا به HSIL و SCC بودند (18). مرکز بین المللی تحقیقات کانسر پس از بررسی تحقیقات از 22 کشور جهان، شیوع سایر HPV‌های پر خطر غیر از 16 و 18 در ایجاد کانسر مهاجم سرویکس را به ترتیب انواع 45 با فراوانی 9‌%، نوع 31 با فراوانی 6‌% و نوع 33 با فراوانی3‌% اعلام کرد (19). در مطالعه‌Beerens  و همکاران نیز شایع‌ترین تیپ HPV در مبتلایان CIN 2, 3 به ترتیب انواع 16، 52 ، 51، و 31 و به ندرت تیپ 18 بود (20). Wallو همکارانش در یک مطالعه کوهورت 1061 زن را مورد بررسی قرار دادند. فراوان‌ترین نوع ‌HPV پر خطر غیر از 16 و 18 در زنان مبتلا به SCC  و CIN 2 , 3 تیپ های 33، 56 و 35 بود (21). در مطالعه‌ای در مازندران ایران، میزان شیوع  HPVنوع 31 و 33 را در 21/2‌% از کارسینوم‌های سرویکس گزارش کردند (22). در مطالعه مقطعی فریبا یاروندی و همکاران که بر روی 100 زن ایرانی در تهران انجام شد، شایع‌ترینHPV  پر خطر غیر از 16 و 18 در گروه بیماران مبتلا به SCC تیپ 33 با شیوع 34/38 درصد بود و شایع‌ترین در گروه مبتلایان CIN 2,3 تیپ 33 و 58 هر یک با فراوانی 26/67 درصد بود (23). در مطالعه ما مشخص شد که در بیوپسی انجام شده بر اساس روش تشخیصی استاندارد، 70 مورد (66/7‌%) نرمال بودند، 25 مورد (23/8‌%) دارای CIN 1، 7 مورد (6/7‌%) دارای CIN 2 و 3 مورد (2/9‌%) دارای CIN 2,3 بودند. بنابرین، شیوع فرم تهاجمی (CIN 2,3) برابر 10 مورد (9/6‌%) بود و شایع‌ترین نوع HPV در مبتلایان به CIN 2,3 نوع 52 با فراوانی 40 درصد و نوع 58 با فراوانی 30 درصد بود. با تحلیلی بر نتایج این مطالعه می‌توان در نهایت گفت که در جامعه ما نیز، برخی ساب‌تایپ‌های پرخطر HPV غیر 16 و 18 از همچنان بهعنوان عامل پاتوژنیک برای وقوع درجات بالای پیش بدخیمی سرویکس و بدخیمی سرویکس مطرح هستند که البته در خصوص شناسائی شایع‌ترین ساب‌تایپ‌ها باید مطالعات بیشتری صورت گیرد.
محدودیت‌ها
کامل نبودن اطلاعات برخی بیماران در زمینه‌های مختلف از محدودیت‌های این مطالعه بود، که سعی شد با تماس تلفنی مجدد با آن‌ها و بررسی مجد پرونده این مشکل تا حد امکان حل شود. مطالعاتی که در این زمینه انجام شده بود اغلب کم بودند و به روز نبودند با این حال سعی شد از آخرین مقالات موجود و در دسترس استفاده شود.
نتیجه‌گیری
تیپ 16 و 18 ویروس HPV، شایع‌ترین نوع مؤثر در ایجاد سرطان سرویکس هستند. تیپ 16، در 60 درصد همه سرطان‌های سرویکس و نوع 18 در 10 تا 20 درصد از موارد دیده میشود (24). در مطالعه حاضر، شیوع کلی مواردCIN 2,3 مرتبط با HPV غیر از تیپ 16 یا 18 در بیماران منتخب معادل 9/6 درصد برآورد شد. که با توجه به شیوع به دست آمده به نظر می‌رسد که پروتکل‌های موجود در مورد HPV پرخطر غیر از تیپ 16 یا 18 تغییر کند از طرفی نیاز به مطالعه مولتی سنتر و حجم نمونه بالاتر برای به دست آوردن ریسک فاکتورهای تشدیدکننده لازم است تا با تشخیص و درمان به موقع از تبدیل‌شدن این ضایعات به بدخیمی پیشگیری شود. نتایج به دست آمده نشان داد که علاوه بر HPVهای 16 و 18 انواع پرخطر دیگر هم در ایجاد و شیوع شیوع نئوپلازیهای اینترااپیتلیال گردن رحم با درجه بالا، نقش قابل توجهی دارند. به همین دلیل توصیه می‌شود این موارد در غربالگریهای ضایعات گردن رحم مورد توجه قرار بگیرد. از طرفی در مطالعه ما به دلیل حجم نمونه کم ریسک فاکتورها و علل مرتبط با ایجاد این نوع نئوپلازی ها مشخص نشد که پیشنهاد انجام مطالعه در مقیاس وسیع‌تر و به صورت چند مرکزی قابل توصیه است.
سپاس گزاری
مقاله حاصل از پایان‌نامه تخصصی رشته زنان و زایمان دانشگاه علوم پزشکی اصفهان است.
حامی مالی: ندارد.
تعارض منافع: وجود ندارد.
 

References:
 
1-    Brewster W, Monk BJ, Burger RA, Bergen S, Wilczynski SP. Does Human Papillomavirus Have a Role in Cancers of the Uterine Corpus? Gynecologic Oncology 1999; 75(1): 51-4.
2-    Galloway DA. Is Vaccination Against Human Papillomavirus a Possibility? The Lancet. 1998; 351: S22-S4.
3-    Franco EL, Duarte-Franco E, Ferenczy A. Cervical Cancer: Epidemiology, Prevention and the Role of Human Papillomavirus Infection. CMAJ 2001; 164(7): 1017-25.
4-    Kobayashi A, Miaskowski C, Wallhagen M, Smith-Mccune K, Editors. Recent Developments in Understanding the Immune Response to Human Papilloma Virus Infection and Cervical Neoplasia. Oncology Nursing Forum 2000; 27(4): 643-51.
5-    Tyring SK. Human Papillomavirus Infections: Epidemiology, Pathogenesis, and Host Immune Response. J American Academy of Dermatology 2000; 43(1): S18-S26.
6-    Burk RD. Human Papillomavirus and the Risk of Cervical Cancer. Hospital Practice 1999; 34(12): 103-11.
7-    Alani RM, Münger K. Human Papillomaviruses and Associated Malignancies. J Clinical Oncology 1998; 16(1): 330-7.
8-    Hausen Hz. Papillomaviruses Causing Cancer: Evasion from Host-Cell Control in Early Events in Carcinogenesis. J Natl Cancer Instit 2000; 92(9): 690-8.
9-    Schiffman M, Kjaer SK. Chapter 2: Natural History of Anogenital Human Papillomavirus Infection and Neoplasia. Jnci Monographs 2003; 31: 14-9.
10-    Karimi-Zarchi M, Peighmbari F, Karimi N, Rohi M, Chiti Z. A Comparison of 3 Ways of Conventional Pap Smear, Liquid-Based Cytology and Colposcopy Vs Cervical Biopsy for Early Diagnosis of Premalignant Lesions or Cervical Cancer in Women with Abnormal Conventional Pap Test. International J Biomedical Science: IJBS 2013; 9(4): 205-10.
11-    Sigurdsson K. Cervical Cancer, Pap Smear and HPV Testing, an Update of the Role of Organized Pap Smear Screening and HPV Testing. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78(6): 467-77.
12-    Fröberg M, Östensson E, Belkić K, Oštrbenk A, Poljak M, Mints M, et al. Impact of the Human Papillomavirus Status on the Development of High Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia in Women Negative for Intraepithelial Lesions or Malignancy at the Baseline: a 9‐Year Swedish Nested Case Control Follow Up Study. Cancer 2019; 125(2): 239-48.
13-    Siegler E, Sharir K, Lavie O, Saked-Misan P, Machulki L, Auslender R, et al. The Prevalence of HPV Types in Women with CIN 2-3 or Cervical Cancer in Haifa District, Israel. Minerva Ginecologica 2016; 69(3): 211-7.
14-    Skoulakis A, Fountas S, Mantzana-Peteinelli M, Pantelidi K, Petinaki E. Prevalence of Human Papillomavirus and Subtype Distribution in Male Partners of Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN): A Systematic Review. BMC Infect Dis 2019; 19(1): 192.
15-    Deluca GD, Lucero RH, Martin De Civetta MT, Vicente L, De Gorodner OL, Schelover E, et al. Human Papillomavirus Genotypes in Women with Cervical Cytological Abnormalities from an Area with High Incidence of Cervical Cancer. Rev Instit De Med Trop De São Paulo 2004; 46(1): 9-12.
16-    Del Refugio González-Losa M, Rosado-Lopez I, Valdez-González N, Puerto-Solı́s Mn. High Prevalence of Human Papillomavirus Type 58 in Mexican Colposcopy Patients. J Clin Virol 2004; 29(3): 203-6.
17-    Kay P, Soeters R, Nevin J, Denny L, Dehaeck CM, Williamson AL. High Prevalence of HPV 16 in South African Women with Cancer of the Cervix and Cervical Intraepithelial Neoplasia. J Med Virol 2003; 71(2): 265-73.
18-    Sasagawa T, Basha W, Yamazaki H, Inoue M. High-Risk and Multiple Human Papillomavirus Infections Associated with Cervical Abnormalities in Japanese Women. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2001; 10(1): 45-52.
19-    Munoz N. Human Papillomavirus and Cancer: The Epidemiological Evidence. J Clin Virol 2000; 19(1-2): 1-5.
20-    Beerens E, Van Renterghem L, Praet M, Sturtewagen Y, Weyers S, Temmerman M, et al. Human Papillomavirus DNA Detection in Women with Primary Abnormal Cytology of the Cervix: Prevalence and Distribution of HPV Genotypes. Cytopathology 2005; 16(4): 199-205.
21-    Wall S, Scherf C, Morison L, Hart KW, West B, Ekpo G, et al. Cervical Human Papillomavirus Infection and Squamous Intraepithelial Lesions in Rural Gambia, West Africa: Viral Sequence Analysis and Epidemiology. Br  J Cancer 2005; 93(9): 1068-76.
22-    Hamkar R, Azad TM, Mahmoodi M, Seyedirashti S, Severini A, Nategh R. Prevalence of Human Papillomavirus in Mazandaran Province, Islamic Republic of Iran. EMHJ-Eastern Mediterr Health J 2002; 8 (6): 805-11.
23-    Yarandi F, Izadi Mood N, Eftekhar Z, Niakan R, Tajziachi S. HPV Infection among Patients with High Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia and Squamous Cell Carcinoma of Cervix. Tehran University Medical Journal 2008; 65(14): 5-11.
24-    Muñoz N, Bosch FX, De Sanjosé S, Herrero R, Castellsagué X, Shah KV, et al. Epidemiologic Classification of Human Papillomavirus Types Associated with Cervical Cancer. New England J of Medicine 2003; 348(6): 518-27.