ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

مقدمه
در حالی‌که عفونت‌های نخاعی، ایسکمی و تومورها خطر ابتلا به آسیب نخاعی غیر تروماتیک را افزایش می‌دهند اما غالب آسیب‌های نخاعی به‌وسیله آسیب فیزیکی (ضربه) وارده به ‌مهره‌های ستون فقرات در آسیب‌های ورزشی، تصادفات با وسایل نقلیه موتوری، سقوط از ارتفاع و اصابت گلوله حادث می‌‌شوند. آسیب نخاعی ضربه‌‌‌ای (تروماتیک) به‌واسطه کوفتگی نخاع ایجاد می‌شود که به‌وسیله یکی از دو فاز پاتولوژیک آسیب‌های اولیه و ثانویه مشخص می‌شود (1). آسیب نخاعی، سالیانه در 57/8- 12/1 مورد در هر یک میلیون انسان در گستره جهانی بروز می‌کند و ناتوانی همیشگی و کاهش کیفیت زندگی فرد مبتلا را سبب می‌شود (2). آسیب اولیه می‌تواند نتیجه‌ای از فشردگی نخاع، بافت عصبی یا اختلال در خون‌رسانی موضعی باشد. این ترومای ایجاد شده مسبب تغییر شکل مهره‌های ستون فقرات، باریک شدن کانال نخاعی و تغییراتی در حجم نخاع است. آسیب مکانیکی وارده هم‌چنین ممکن است عروق خونی را فشرده کند و بنابراین منجر به‌ خون‌‌ریزی داخل نخاعی یا کاهش خون‌رسانی شود. از منظر پاتولوژی، آسیب اولیه در یک زمان کوتاه و در ناحیه¬ای محدود بروز می‌کند که از آسیب مستقیم به نورون‌ها، سلول‌‌های گلیال یا اندوتلیال به علت آسیب‌های مکانیکی ناشی می‌شود که مشخصه آن خونریزی، ادم و ایسکمی است. افزایش تدریجی حجم نواحی آسیب‌دیده، باعث بروز اختلالاتی می‌شود که از القای آپوپتوز در بافت‌هایِ عصبیِ سالمِ مجاورِ آسیبِ وارده ناشی می‌شود. پرولیفراسیون و هایپرتروفی سلول‌های گلیال فعال شده همانند میکروگلیاها و استروسیت‌ها باعث تشکیل اسکارهای گلیال می‌شود. میکرومحیط‌های التهابی متعاقب آسیب نخاعی، به‌طور غیر مستقیم توسط آستروسیت‌ها و میکروگلیاهای فعال شده و نفوذ ماکروفاژها در پیشرفت آسیب ثانویه مشارکت می‌کنند (7-3). علاوه بر این، پاسخ‌های التهاب سیستمیک ناشی از آسیب نخاعی، سلول‌های ایمنی در گردش خون و بافت‌های ثانویه را افزایش می‌دهد و منجر به فعال شدن سلول‌های ایمنی و ترشح سایتوکین‌‌های پیش‌برنده التهابی نیز می‌‌شود؛ همه آن‌‌ها در آسیب ثانویه ارگان‌های مختلف پس از بروز آسیب نخاعی، شرکت می‌کنند (2). آسیب نخاعی می‌تواند سبب بروز پاسخ التهابی نیز شود که ارگان¬های تحتانی را تحت‌تأثیر قرار می‌دهد (2). هم‌چنین پاسخ‌های رگ‌زایی و بازآرایی ساختارهای عروقی نیز در پیشرفت آسیب ثانویه مشارکت می‌کنند. به‌خوبی تأیید شده که جلوگیری مؤثر از بروز آسیب ثانویه نقشی اساسی در به حداقل رساندن انحطاط عصبی و تقویت چشم‌‌گیر ریکاوری حرکتی بعد از آسیب نخاعی ایفا می‌کند. بدین ترتیب، تلاش‌‌های زیادی برای توسعه راهبردهایی انجام گرفته تا آسیب¬های ثانویه را بهبود دهند و بازسازی بافت ‌عصبی را با به‌کار‌گیری رویکردهایی همانند مهار التهاب، بلاکِ مهارکننده‌هایِ رشدِ درون‌‌زادِ آکسونی و کاهش اسکارهای گلیال تسهیل کنند. اختلالات عملکردی ناشی از آسیب نخاعی عمدتاً به¬وسیله سطح، وسعت و تمامیت آسیب وارده مشخص می‌شوند. در گام نخست، تأثیر آسیب نخاعی بر از دست رفتن عملکرد حرکتی و غیر حرکتی به ناحیه آسیب بستگی دارد. اعصاب به‌وسیلهِ قطعاتِ نخاعیِ زیرِ ناحیهِ آسیب کنترل می‌شوند که غالباً در ارتباط آن‌ها با یک‌دیگر اختلال ایجاد می‌شود؛ بنابراین ارتباط بدنه مغز از طریق مسیرهای حرکتی نزولی و مسیرهای حسی صعودی در آسیب نخاعی قطع می‌شود. به علت سازمان‌دهی آناتومیکی نخاع، اکثر آسیب‌های قدامی به بروز سطوح بیشتری از آسیب-های عملکردی منجر می¬شوند. آسیب‌های وارده به قطعات گردنی نخاع منجر به ایجاد فقدان عملکرد حرکتی و یا حسی در اندام‌های حرکتی قدامی، خلفی و غالباً تنه (تتراپلازی یا کوآدری¬پلازی) می¬شوند در حالیکه آسیب‌‌های وارده به نواحی قطعات سینه¬ای، کمری یا خاجی عموماً عملکرد اندام‌های حرکتی قدامی را تحت تأثیر قرار نمی‌دهند و سبب بروز درجات منتوعی از اختلال در عملکرد اندم‌های حرکتی خلفی و تنه (پاراپلازی) می‌شوند (8). متعاقباً، میزان یا تمامیت آسیب نیز یکی از دیگر از عوامل تعیین‌کننده اختلال عملکردی متعاقب آسیب نخاعی است. در غالب سطوح پایه، آسیب‌های نخاعی به یکی از انواع آسیب¬های کامل یا ناقص تقسیم‌‌بندی می‌شوند. آسیب نخاعی کامل، فقدان عملکردی حرکتی و حسی در قطعات خاجی چهار تا پنج نشان می‌دهد در حالی‌که آسیب نخاعی ناقص برخی از عملکردهای حرکتی یا حسی زیر سطح آسیب را حفظ می¬کند. استئوپروز، نوعی بیماری مربوط به سیستم اسکلتی است که به‌واسطه کاهش مقادیر توده استخوانی و تخریب بافت استخوانی می‌شود که خطر شکستگی استخوان‌ها را افزایش می‌دهد. استئوپروز یکی از عوارض حتمی آسیب نخاعی است که به‌طور برجسته در لگن و اندام¬های حرکتی تحتانی بروز می‌کند (11، 10، 9). کاهش تراکم مواد معدنی استخوان و محتویات معدنی استخوان به وفور در مستندات مربوط به‌ بیماران مبتلا به آسیب نخاعی حاد و مزمن، مشهود است (14، 13، 12). علاوه بر این، ساختارهای میکروسکوپی ترابکولار در استخوان‌های ناحیه زیر ضایعه در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی، تخریب می‌¬شوند (15،16). چند مطالعه بالینی شواهد قابل‌توجهی از (محدوده‌ای از 1% تا 34%) شکستگی اندام‌‌های حرکتی تحتانی در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی را نشان می‌‌دهند (18، 17). به‌طور متداول، درمان‌های بالینی مدنظر برای درمان بیماران مبتلا به آسیب نخاعی بر خود ضایعه عصبی و عوارضی که فوراً پس از آن به وقوع می¬پیوندند، تمرکز می‌کند. از منظر تاریخچه‌ای، استئوپروز پیامدی رایج از آسیب نخاعی است که اهمیت آن در درجه دوم است. پاتوژنز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی عموماً کاهش استفاده از اندام در نظر گرفته می‌‌شود (19). با این حال، مطالعاتی پیشنهاد می‌کنند که بازسازی استخوان به‌وسیله سیگنال‌‌های عصبی‌‌ای همانند پلی‌پپتید روده‌ای مؤثر بر عروق (VIP)، پپتید وابسته به ژن کلسی‌تونین (CGRP)، پلی‌پپتید فعال‌کننده آدنیلات سیکلاز هیپوفیز (PACAPs)، نوروپپتید Y (NPY) و ماده P (SP) و نیز واسطه¬های عصبی همانند نورآدرنالین، سروتونین و گلوتامات تنظیم می¬شود (20). اگرچه عدم وزن‌گیری اندام حرکتی نقشی اساسی در پاتوژنز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی ایفا می¬کند، اما نمی-توان از مکانیسم¬های عصبی دخیل در این فرآیند چشم¬پوشی کرد. علاوه بر موارد مذکور، مکانیسم‌های عصبی و مکانیکی و هم‌چنین تغییرات هورمونی را نیز باید مدنظر قرار داد؛ زیرا اگرچه در بیماران مبتلا به‌پاراپلازی، اندام¬های حرکتی فوقانی طور طبیعی تعصیب و بارگذاری می‌‌شوند اما کاهش مقادیر استخوان در اندام¬های حرکتی فوقانی در این بیماران نیز بروز می¬کند. مشخص شده که التهاب، یک عامل خطر قوی در ایجاد استئوپروز است و سایتوکین‌های پیش‌برنده التهابی اینترلوکین 1، اینترلوکین 6 و TNF-α دارای نقشی با اهمیت در پاسخ ایمنی هستند و هم‌چنین واسطه¬های التهابی مهمی در بازجذب استخوان قلمداد می¬شوند (21). شواهد مطالعات برون‌تنی و حیوانی پیشنهاد می‌کند که افزایش سایتوکین‌های مذکور، بازجذب استخوان را از طریق چندین مکانیسم از جمله افزایش تمایز، فعال‌سازی و بقای استئوکلاست‌ها، افزایش بیان گیرنده فعال‌کننده لیگاند فاکتور هسته‌ای کاپا و مهار بقای استئوبلاست تشویق می‌کند (23، 22). علاوه بر این، نشان داده شده که ازدیاد کاهش مقادیر استخوان ناشی از کاهش استروژن ممکن است توسط افزایشی در سایتوکین‌های پیش-برنده التهابی میانجی‌گری شود (23، 22). تسریع و تشدید کاهش مقادیر استخوان در بسیاری از بیماری¬های التهابی مشاهده شده است که نشانگر آن است که افزایش موضعی و سیستمیک سایتوکین‌های پیش‌برنده التهابی منجر به عدم پیوستگی بازسازی استخوان و تسهیل بازجذب استخوان می-شود (25، 24). بیومارکرهای التهابی ممکن است ابزارهای تشخیصی مکملی را برای درمانگران در تشخیص میزان خطر بروز شکستگی فراهم آورند. هم‌چنین با بررسی درمان¬های ضد التهابی می¬توان چنین استنباط نمود که این داروها می¬توانند کاهش مقادیر استخوان را در بیماری‌های التهابی کاهش دهند (29- 26) و به¬عنوان یک راه درمانی جدید بالقوه برای جلوگیری از استئوپروز استفاده شوند. مطالعه حاضر بر مکانیسم¬های استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی تمرکز می¬کند همراه با منابع خاصی که بیانگر آثار سایتوکین¬های پیش¬برنده التهابی، عدم بارگذاری، ضایعه عصبی و تغییرات هورمونی دخیل در این پاتوژنز هستند.
اختلال در عملکرد ارگان¬های مختلف پس از بروز آسیب نخاعی
علاوه بر بروز اختلالاتی در حرکات ارادی و حسی پس از رخداد آسیب نخاعی، سیستم اعصاب خودکار نیز مختل می‌شود و آسیب نخاعی وارده اختلال یا نارسایی در چندین اندام را به علت نقش حیاتی نخاع در تنظیم عملکردهای بدن، القاء می‌کند (30). عوارض بلند و کوتاه‌مدت ناشی از آسیب نخاعی می‌تواند در سیستم عصبی (همانند درد نورولوژیک، دپرسینگ)، ریه¬ها (همانند ادم ریوی و نارسایی ریوی)، سیستم قلبی-عروقی (همانند افت فشار خون وضعیتی و عدم بازتاب خودکار)، طحال (همانند آتروفی طحال و لوسمی)، سیستم ‌ادراری (همانند مثانه نورولوژیک، آسیب کلیوی و عفونت مجاری ادراری)، عضلات اسکلتی (همانند اسپاسم و آتروفی عضلانی)، استخوان و بافت نرم (همانند استئوپروز و استخوان-سازی نابجا) و پوست (همانند زخم‌های فشاری) بروز کند و سبب رخداد اختلالات جنسی، آسیب‌های کبدی، اختلالات نورولوژیک، حباب نخاعی و مستعد شدن بیمار به عفونت مجاری ادراری شود. اعصاب مغزی نشأت گرفته از نواحی ساقه مغز (همانند پل مغزی و بصل‌النخاع)، عملکردهای چندین اندام را کنترل می‌کنند و گزارش شده که رفلکس‌های ساقه مغز در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی تغییر می‌یابند (31).
تغییرات استخوانی و استئوپروز پس رخداد آسیب نخاعی
استئوپروز به‌‌وسیله کاهش تراکم (دانسیته) مواد معدنی تشکیل‌دهنده استخوان مشخص می¬شود که پس از رخداد آسیب نخاعی به وقوع می‌‌پیوندد (33، 32). از جمله مستعدترین محل¬ها برای کاهش دانسیته مواد معدنی تشکیل‌دهنده استخوان می¬توان به انتهای تحتانی استخوان ران، انتهای فوقانی استخوان درشت¬نی و نواحی تحتانی استخوانی در سطوح زیرین ضایعه اشاره نمود (35، 34). پس از بروز آسیب نخاعی، کاهش دانسیته مواد معدنی تشکیل‌دهنده استخوان فرآیندی پیش¬رونده است و هم‌چنین خطر بروز شکستگی استخوان این بیماران را افزایش می‌دهد (36). بسیاری از عوامل در پاتوژنز استئوپروز متعاقب رخداد آسیب نخاعی مشارکت می¬کنند. علاوه بر این، نقص‌‌های موجود در کنترل عصبی، تنظیم هورمونی، عملکرد عروقی (38، 37) و محیط-های میکروسکوپی التهابی در استخوان، به‌طور غیر مستقیم تمایز استئوکلاست‌ها را میانجی‌‌‌‌گری می¬کنند و در نهایت منجر به‌کاهش مقادیر استخوان می‌‌شوند (40، 39). گزارش شده که کشت مغز استخوان در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی، سطوح بالای اینترلوکین 6 را نشان داده است (41). به طور مشابه، افزایش چشم‌گیر سطوح سرمی اینترلوکین 6 (حدوداً 2/5 برابر در مقایسه با گروه شم) و mRNA اینترلوکین 6 (حدوداً 6 برابر در مقایسه با گروه شم) در استخوان ران موش¬‌صحرایی پیش از آسیب نخاعی، مشاهده گردیده است (42). سیگنالینگ اینترلوکین 6، سلول¬های پروژنیتور استئوکلاست‌ها را تحریک می‌کند و تمایز آن¬‌ها را به استئوکلاست‌های بالغ رقم می‌‌زند (44، 43) که در نهایت منجر به بازجذب استخوان می‌‌‌شود. بلاک اینترلوکین 6 به‌وسیله آنتی‌‌بادی‌های خنثی‌کننده آن، تشکیل سلول‌‌های شبه استئوکلاست در کشت‌های مغز استخوان مشتق شده از بیماران مبتلا به آسیب نخاعی را مهار می‌کند (41). علاوه بر این، رسوراترول (Resveratrol) به‌طور چشم‌گیری بیان اینترلوکین 6 را در استخوان ران سرکوب می‌کند و تشکیل سلول‌های استئوکلاست در موش‌های صحرایی مبتلا به آسیب نخاعی را کاهش می‌دهد (42). از این رو، واسطه‌‌های التهابی، بازیگران فعال و اصلی بروز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی به شمار می‌روند و چنین به نظر می‌آید که برای اتخاذ رویکردهای درمانی ضد استئوپروز، بااهمیت هستند.
تغییرات بافت نرم اطراف استخوان به دنبال ایجاد آسیب طناب نخاعی
تشکیل استخوان نابجای نورولوژیک تحت عنوان فرآیندی تعریف می‌شود که استخوان جدید خارج از سیستم اسکلتی و ترجیحاً اطراف بافت‌های نرم ایجاد می‌شود و عارضه¬ای غیر قابل برگشت ناشی از آسیب نخاعی است که در اکثر موارد در بیماران جوان مشاهده می¬شود (46، 45). آسیب‌‌های نخاعی گردنی و سینه¬ای، استخوان‌سازی نابجا را بیش از آسیب¬های نخاعی کمری القاء می‌کنند و مفصل لگن عمده‌ترین ناحیه مستعد استخوانی شدن به‌شمار می‌رود. تنظیم پیشرفت استخوان¬سازی نابجا وابسته به چندین عامل است (48، 47) که پاسخ التهابی، عامل مشارکت‌کننده اصلی و با اهمیت در مراحل اولیه استخوان¬سازی نابجا تلقی می¬گردد. از میان چندین گزینه درمانی، تجویز داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی بلافاصله پس از بروز آسیب نخاعی به عنوان درمان پیشگیرانه مؤثر بر علیه استخوان¬سازی نابجا در نظر گرفته می¬شود (51، 50، 49 ،45). گزارش شده که سطوح پروتئین واکنشی C –که مارکر رایج مورد استفاده در ارزیابی التهاب حاد پس از بروز آسیب نخاعی است- پس از بروز سریع استخوان‌سازی نابجا افزایش می¬یابد و غلظت پروتئین مذکور هنگام فروکش کردن علایم بروز استخوان¬سازی نابجا در مراحل بعدی، کاهش می‌یابد (52). در یک مدل استخوان¬سازی نابجا در موش سوری نشان داده شده که ماکروفاژهای فاگوسیتیک، نقشی حیاتی در پیشرفت این فرآیند ایفا می‌کنند (53). هم‌چنین این مطالعه (53)، آثار مخرب محیط¬های میکروسکوپی التهابی بر استخوان¬سازی نابجا را برجسته می‌کند؛ از این رو، ممکن است کشف راهبردهای درمانی ضد التهابی جدید بر علیه استخوان¬سازی نابجا مفید واقع شود.
استئوبلاست¬ها و استئوکلاست¬ها در آسیب¬های طناب نخاعی
حفظ همئوستاز استخوان بر بازسازی بافت استخوانی متکی است که استخوان‌های پیر و آسیب‌دیده به طور متناوب با استخوان جدید جایگزین می¬شوند تا بدین ترتیب استحکام و انعطاف¬پذیری بافت استخوانی حفظ شود (54). دو نوع سلول استخوانی اصلی در فرآیند بازسازی استخوانی مشارکت می-کنند که عبارت¬اند از: (1) استئوکلاست¬ها که از سلول¬های خون¬ساز نشأت گرفته و مسؤول بازجذب استخوان هستند و (2) استئوبلاست‌‌ها که خاستگاه آن¬ها از سلول‌‌های مزانشیمی است و مسؤول ساخت استخوان هستند (55). کاهش مقادیر استخوانی ناشی از آسیب نخاعی در نهایت منجر به برهم خوردن تعادل در فرآیند تشکیل استخوان می‌شود. بنابراین، افزایش بیش از حد به‌کارگیری استئوکلاست¬ها نسبت به نیاز بدن به جذب استخوان یا کاهش به‌کارگیری استئوبلاست‌ها نسبت به نیاز بدن به ترمیم حفرات استخوانی منجر به کاهش مقادیر استخوان پس از بروز آسیب نخاعی می¬شود که ممکن است عامل بسیار مهمی در پاتوژنز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی باشد. افزایش بازجذب استخوان متعاقب آسیب نخاعی در مستندات بالینی به وضوح هویدا است؛ بنابراین نشان داده شده که آسیب نخاعی، افزایش دفع ادراری هیدروکسی¬پرولین، پیریدینولین، دئوکسی¬پیریدینولین و تلوپپتید C کلاژن تیپ یک را باعث می¬شود (56). هم¬سو با یافته¬های مذکور، کشف شده که آسیب نخاعی تشکیل استئوکلاست‌‌های انسانی را در شرایط برون¬تنی تشویق می¬کند (41). هنگامی که RANKL بیان شود، سلول¬های پیش¬استئوکلاست به هم پیوند می‌‌‌خورند و موسم پیشرفت فعالیت آن‌‌ها در قالب استئوکلاست¬های فعال، فرا می¬رسد (57). مولکول کلیدی در جهت توسعه و گسترش استئوکلاست، گیرنده فعال‌‌کننده لیگاند فاکتور هسته‌ای کاپای بی (RANKL) است (58) که در سطح سلول¬های پیش¬ماده استروما/ استئوبلاست مغز استخوان، سلول‌های B و T بیان می¬شود. گیرنده فعال‌کننده لیگاند فاکتور هسته‌‌ای کاپای بی (RANKL) با گیرنده خویش یعنی گیرنده فعال کننده عامل هسته‌‌ای کاپای بی (RANK) در سلول‌های بنیادین استئوکلاست‌‌‌ها باند می‌شود (59) و به‌‌وسیله گیرنده تله و استئوپروتگرین (OPG) که به‌وسیله سلول¬های بنیادین استئوبلاستیک تولید می¬شوند، خنثی می‌گردند (60). در مطالعه‌‌ای عنوان شده که پروتئین و mRNA گیرنده فعال-کننده لیگاند فاکتور هسته¬ای کاپای بی در کشت سلول¬های شبه استئوبلاست رت‌‌‌های مبتلا به آسیب نخاعی به‌طور چشم-گیری افزایش یافت، در حالی‌که بیان استئوپروتگرین به طور چشم‌گیری رو به کاهش گذاشت و افزایشی در نسبت OPG به RANKL ممکن است به افزایش ساخت استئوکلاست‌‌ها منجر شود؛ بنابراین مجموعه موارد مذکور در نهایت باعث بروز استئوپروز پس از آسیب نخاعی می‌شود (61). علاوه بر این در باب آثار آسیب نخاعی بر بیان گیرنده فعال¬‌کننده لیگاند فاکتور هسته¬ای کاپای بی و استئوپروتگرین، آسیب نخاعی هم‌چنین تولید سایتوکین‌های اضافی در سلول¬های مغز استخوان را تنظیم می¬کند؛ بنابراین فعالیت استئوکلاستیک به شیوه پاراکرین تعدیل می‌‌شود. شواهدی مبنی بر بازجذب استخوان توسط سایتوکین‌های التهابی همانند اینترلوکین 6 وجود دارد که ممکن است کاندیدای قوی¬‌ای برای میانجی¬گری کاهش مقادیر استخوان پس از بروز آسیب نخاعی باشد (57).
سایتوکین‌های پیش‌‌برنده التهابی و استئوپروز
در پاسخ به آسیب نخاعی، سلول¬های ایمنی مقیم فعال می‌شوند و مضافاً سلول‌های ایمنی با منشأ خونی در ناحیه آسیب به‌کار گرفته می¬شوند (62). از طرفی درد ناشی از التهاب، دردی مزمن و طبیعی است که با آسیب بافت و آزاد شدن واسطه‌های التهابی، از بافت آسیب‌دیده، همراه است (63). TLR-4، در سلول¬های میکروگلیا در سیستم اعصاب مرکزی بیان می¬شود که فعال‌شدن آن سبب تولید سایتوکین‌های التهابی می‌شود. مهار ژن بیان کننده TLR-4، سبب کاهش معنادار درد در حیوانات مبتلا به آسیب نخاعی می¬شود و نیز تولید واسطه‌های التهابی از سلول‌های میکروگلیاها را کاهش می‌دهد (64). گزارش شده که در بیماران مبتلا به استئوپروز، افزایش خطر خود به خودی برون¬تنی ترشح اینترلوکین 1 به وسیله سلول‌های تک‌هسته‌ای خون محیطی وجود دارد (65) و تولید بیشتری از اینترلوکین یک بتا، اینترلوکین 6 و TNF-α در محدوده 47-29 درصد در کشت خون این بیماران در مقایسه با گروه سالم مشخص شد (66). عنوان شده که در مقایسه زنان مبتلا به استئوپروز با زنان سالم، زنان مبتلا به‌استئوپروز میانگین غلظت سرمی کمتری از آگونیست¬های گیرنده¬های اینترلوکین 1 (IL-1ra) داشتند که از کاهش مهار IL-1 در استئوپروز حکایت دارد (67). هم‌چنین گزارش شده که زنان مبتلا به استئوپروز نسبت IL-1α به IL-1ra معنادار بیشتری (6/4 در برابر 4/4) در مقایسه با زنان سالم دارند که پیشنهاد کننده افزایش فعالیت بیولوژیکی IL-1α است (67).
سایتوکین‌های پیش‌برنده التهابی، میزان حجم استخوان و کاهش مقادیر استخوان
هر گونه آثار مخرب سایتوکین‌‌های پیش‌برنده التهابی بر توده استخوانی ممکن است از قرار گرفتن مزمن و طولانی‌مدت استخوان در معرض سایتوکین¬های پیش¬برنده التهابی ناشی شود که التهاب افزایش می¬یابد. بنابراین مارکرهای حجم استخوان و تغییرات طولی تراکم مواد معدنی استخوان، ارزیابی پویاتری را از مکانیسم¬های ایجاد شده در سطح اسکلتی ارائه می¬کنند که بهتر از اندازه¬گیری ایستا همانند اندازه¬گیری تراکم مواد معدنی استخوان به‌تنهایی نشانگر آثار مخرب سایتوکین‌های پیش¬برنده التهابی است. گزارش شده که افزایش سطوح سرمی IL-6 بیش از 3 سال مرتبط و افزایش TNF-α به افزایش کاهش مقادیر استخوان در مهره‌ها و کل بدن وابسته است (68). بیس‌‌فسفونات¬‌ها میل ترکیبی زیادی به کلسیم دارند؛ در نتیجه مواد معدنی استخوان را مورد هدف قرار می‌دهند. چنین به نظر می¬آید که بیس¬فسفونات‌ها به طور انتخابی با استئوکلاست¬های بازجذب کننده استخوان مورد استفاده قرار می¬گیرند و سبب مهار عملکرد آن‌ها و تشویق آپوپتوز می‌شوند؛ بنابراین بازجذب و کاهش مقادیر استخوان را کاهش می¬دهند (69). علاوه بر این، نشان داده شده که آلندرونات بر پیشگیری از کاهش مقادیر استخوان در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی مؤثر است (70). آنالیز هیستومورفومتریک نشان داده که تشکیل استخوان در خلال یک ماه پس از آسیب افزایش می¬یابد و چنین به نظر می¬آید که استخوان¬های تحت ضایعه در یورش ثانویه کاهش تشکیل استخوان مشارکت می¬کنند (71). با این حال، سطوح سرمی طبیعی یا افزایش¬یافته استئوکلسین و فسفاتاز قلیایی (AKP) در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی قابل‌توجه هستند (72). هم‌چنین نشان داده شده که تغییرات واضحی در فاکتور آلفای یک باند شونده هسته‌ای (Cbfa-1) و بیان mRNA فسفاتاز قلیایی در کشت سلول¬های شبه استئوبلاست در رت‌‌های مبتلا به آسیب نخاعی با گذشت 3 هفته پس از آسیب مشاهده می‌شود که نشان می¬دهد ممکن است آسیب نخاعی در مراحل اولیه آسیب بر عملکرد استئوبلاست‌ها تأثیرگذار نباشد (61). در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی، کاهش مواد معدنی استخوان در استخوان‌هایِ طویلِ اندام‌هایِ حرکتیِ تحتانیِ بیمار بسیار برجسته‌تر است و نواحی ترابکولار متافیزیال- اپی‌فیزیال انتهای تحتانی استخوان ران و انتهای فوقانی استخوان درشت¬نی، بیشتر تحت تأثیر قرار می‌گیرند (74، 73). با این‌حال، بیشترین کاهش مقادیر استخوان در استخوان¬های پاشنه و لگن پس از کاهش حرکات مکانیکی (با درگیری کم¬تر استخوان درشت‌نی) بروز می‌کند و کاهش مقادیر استخوان متعاقب آسیب نخاعی، بسیار شدیدتر از کاهش آن متعاقب عدم تحریک مکانیکی است (75). علاوه بر این، سطوح سرمی مارکرهای بازجذب‌کننده استخوان پس از بروز آسیب نخاعی (10) در مقایسه با مقادیر گزارش شده آن¬ها پس از دیس¬یوز (76) بسیار بیشتر است.
عدم وزن‌گیری اندام‌‌های حرکتی به دنبال رخداد آسیب‌های نخاعی
در طول فاز بازآرایی استخوانی، تنظیم موضعی تشکیل استخوان به¬وسیله تحریک مکانیکی صورت می¬گیرد (77). وزن‌گیری (بارگذاری مکانیکی) به‌عنوان یک تحریک حیاتی برای تشکیل استخوان و بازجذب آن شناخته می¬شود که در نتیجه منجر به کنترل توده استخوانی، ساختار و استحکام آن می‌شود. در همین راستا قانون ولف بیان می¬دارد که استخوان‌های یک انسان یا حیوان سالم خود را با میزان فشار و باری که بر آن‌ها تحمیل می‌شود سازگار می‌کنند؛ بنابراین اگر میزان فشار زیادی بر استخوانی وارد شود، آن استخوان در طول زمان خود را بازسازی می‌کند تا قوی¬تر شده و بتواند آن فشار را تحمل کند. عکس این مسئله نیز صحیح است یعنی با کاهش فشار بر استخوان‌ها، آن‌ها نیز در طول زمان ضعیف‌تر می‌شوند و در نهایت به کاهش تراکم مواد معدنی استخوان خواهد انجامید. به وضوح هویدا است که استئوسیت¬ها، سلول¬های اصلی و اساسی مکانیکی- حسی در استخوان هستند. استئوسیت¬ها در ماتریکس استخوانی قرار گرفته¬‌‌اند و مسئول پاسخ به سیگنال‌های بارگذاری مکانیکی (79، 78) هستند. هم‌چنین استئوسیت¬ها انتقال‌دهنده سیگنال¬های بارگذاری مکانیکی (80)، سیگنال‌های داخل سلولی (Ca2+, IP3, cAMP, cGMP) (50، 49) و سیگنال¬های خارج سلولی (PGE2‌PGI2, IGF-1, IGF-2 and TGF-β) (81) هستند که به‌وسیله استئوبلاست¬ها در القای تشکیل استخوان و توسط استئوکلاست¬ها در مهار بازجذب استخوان مشارکت می‌‌کنند. تأثیر بارگذاری مکانیکی بر بافت استخوانی با افزایش تشکیل استخوان در سطوح پری¬استئال استخوان مشخص می¬شود؛ بنابراین سبب تقویت استحکام استخوان و کاهش تخلخل آن می¬شود. عدم بارگذاری، سرکوب سلول¬های استئوبلاستیک و فعال شدن سلول¬های استئوکلاستیک را القاء می¬کند که در نهایت منجر به کاهش مقادیر استخوان می¬شود (82). آسیب نخاعی سبب عدم وزن¬گیری (بارگذاری) و محدود شدن حرکت مفاصل اندام‌های حرکتی تحتانی می‌شود و هم‌چنین آتروفی عضلانی چشم¬گیر نیز در دوره¬های طولانی¬مدت در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی گزارش شده است (83). عدم بارگذاری ممکن است نقشی مهم در پیشرفت استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی ایفا کند (84). اگر کاهش مقادیر استخوان متعاقب آسیب نخاعی از عدم وزن¬گیری اندام ناشی می‌شود، حال این سوال در ذهن ایجاد می¬شود که آیا ورزش عملکردی می¬تواند از کاهش مقادیر استخوان متعاقب آسیب نخاعی جلوگیری کند؟ زیرا استئوپنی متعاقب استراحت در بستر یا وضعیت بی¬وزنی می¬تواند وسیله حرکت یا بازگشت به وزن¬گیری طبیعی بدن، معکوس شود (86،‌85). با این حال، بسیاری از مطالعات نشان داده¬‌‌اند که تمرینات تحمل وزن به صورت ایستاده یا با استفاده از دوچرخه در جلوگیری از استئوپروز یا بازگرداندن مواد معدنی استخوان در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی بی‌تأثیر است (87). برخلاف آن گزارش شده که تحریکات الکتریکی، انقباضات عضلانی را تحت تأثیر قرار داده و تراکم استخوان متعاقب آسیب نخاعی را کاهش می‌‌دهد (89، 88). هم‌چنین نشان داده شده که سیستم عصبی سمپاتیک، یک انتقال¬دهنده مکانیکی بارگذاری در استخوان است (90) و عدم تأثیر بارگذاری مکانیکی بر استخوان در بیماران مبتلا به ‌آسیب نخاعی ممکن است به عدم تعصیب سیستم عصبی سمپاتیک وابسته باشد.
تغییرات هورمونی به دنبال رخداد آسیب‌‌های نخاعی
بازآرایی استخوانی، فرآیندی است که به وسیله فعالیت دو نوع از سلول¬های استخوانی متخلف تکمیل می¬شود: 1- بازجذب استخوان توسط استئوکلاست¬ها و 2- تشکیل استخوان به¬وسیله استئوبلاست¬ها. اگرچه اندام¬های حرکتی فوقانی به طور طبیعی بارگذاری و تعصیب می¬شوند اما کاهش مقادیر استخوان می‌تواند در اندام¬های حرکتی فوقانی بیماران مبتلا به پاراپلازی نیز بروز کند. بنابراین، هورمون¬های سیستمیک همانند پاراتورمون، ویتامین D3، استروئیدهای جنسی و لپتین ممکن است در کاهش مقادیر استخوان متعاقب آسیب نخاعی دخیل باشند. پس از آسیب نخاعی حاد، محور پاراتورمون- ویتامین D با کاهش ترشح پاراتورمون و vitamin D 2(OH) 25، 1 سرکوب می¬شود. کاهش سطوح هورمون پاراتورمون در بیمارانی با گذشت 3 هفته پس از بروز آسیب نخاعی مشاهده شده است (91). در مطالعات دیگری نشان داده شده که سطوح هورمون پاراتورمون و ویتامین D در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی حاد در مقایسه با گروه کنترل، کاهش می¬یابند (10). کاهش و سرکوب ترشح هورمون پاراتورمون در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی، به‌میزان آسیب عصبی وارده نیز بستگی دارد. افزایش کلسیم خون پس از آسیب وارده ممکن است سبب سرکوب محور پاراتورمون- ویتامین D در فاز حاد آسیب نخاعی شود. با این حال بعید است که اختلال عملکرد محور پاراتورمون- ویتامین D سریعاً پس از آسیب نخاعی در پاتوژنز کاهش مقادیر استخوان متعاقب آسیب نخاعی مشارکت کنند. اختلال در متابولیسم ویتامین D در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی مزمن یافت شده است.
گزارش شده که میانگین سطوح سرمی vitamin D 2(OH) 25، 1 در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی مزمن در مقایسه با گروه کنترل به¬طور چشم¬گیری افزایش می¬یابد. این افزایش بازتابی از افزایش فعالیت هورمون پاراتورمون بر فعالیت 1-آلفا-هیدروکسی‌لاز در سلول¬های توبولار کلیوی و افزایش مطلق سطوح سرمی هورمون پاراتورمون در برخی از بیماران مبتلا به آسیب نخاعی است که ممکن است سبب افزایش شدید سطوح vitamin D 2(OH) 25، 1 شود (92). بنابراین کاهش ویتامین D ممکن است در پیشرفت استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی مشارکت کند.
تعادل کلسیم در زمان به دنبال رخداد آسیب¬های نخاعی
عموماً بیماران مبتلا به آسیب نخاعی، تعادل منفی کلسیم را با افزایش دفع کلسیم در ادرار بعد از بروز آسیب نشان می-دهند (93، 10). افزایش بازجذب استخوان توسط استئوکلاست¬ها، اصلی¬ترین عامل افزایش دفع کلسیم از طریق ادرار پس از آسیب نخاعی است. علاوه بر این، کاهش عملکرد کلیوی در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی مشاهده شده است (94) و افزایش دفع کلسیم از طریق ادرار می¬تواند در پاسخ به آسیب نخاعی بروز کند که ممکن است به کاهش بازجذب کلسیم توسط توبول¬های کلیوی مرتبط باشد. ورزش و تحرک به¬طور چشم¬گیری سبب کاهش افزایش دفع کلسیم از طریق ادرار (هایپرکلسی¬یوری) می¬شوند و تعادل کلسیم را در جهت مثبت تعدیل می¬کنند (95)؛ در حالی‌که عدم تحرک ممکن است عاملی مهمی در تعادل منفی کلسیم قلمداد شود. دیده شده که جذب کلسیم از دستگاه گوارش نیز در فازهای اولیه آسیب نخاعی کاهش می¬یابد (96). به‌طور ویژه¬ای، کاهش کلسیم جیره غذایی معمولاً برای کاهش دفع کلسیم و جلوگیری از بروز عوارض ناشی از افزایش دفع کلسیم از طریق ادرار توصیه شده است (94) که ممکن است سبب تعادل منفی کلسیم شود؛ بنابراین محدودیت کلسیم رژیم غذایی نباید در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی اعمال شود. گزارش شده که تجویز روزانه 1600 میلی¬گرم کلسیم باید در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی برای اصلاح تعادل کلسیم تجویز به‌‌کار گرفته شود. حال این سوال پیش خواهد آمد که آیا سطوح بالای روزانه کلسیم سبب افزایش خطر ابتلا به سنگ¬های کلیوی خواهد شد؟ در جواب این سوال باید گفت که گزارش شده که هیچ ارتباطی بین سطوح کلسیم سرم و تشکیل سنگ کلیوی در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی وجود ندارد.
آثار آسیب نخاعی بر عملکرد غدد جنسی
استروئیدهای جنسی، نقشی بسیار مهم در تنظیم بازسازی استخوان ایفا می¬کنند. نشان داده شده که استروژن¬ها و آندروژن¬ها، آزادشدن عوامل تحریک¬کننده موضعی برای تخریب استخوان را مهار می¬کنند (97). بنابراین، کاهش غلظت این هورمون¬ها در گردش خون سبب افزایش تشکیل سلول¬های پیش¬استئوکلاست در مغز استخوان و افزایش تعداد استئوکلاست¬های بالغ در استخوان اسفنجی می¬شوند (98). کاهش غلظت استروئیدهای جنسی در خون زنان پس از یائسگی یا برداشت تخمدان و در مردان پس از برداشت بیضه¬ها منجر به افزایش کاهش¬یافتن مقادیر استخوان خواهد شد. علاوه بر هورمون FSH، مستقیماً تشکیل استئوکلاست¬ها و بازجذب استخوان را افزایش می¬دهد (99). بنابراین، جای-گزینی هورمون¬های جنسی می¬تواند در بروز این تغییرات جلوگیری کند. در صورت عدم هورمون درمانی جایگزین، استئوپروز می‌تواند به¬عنوان نتیجه¬ای از کاهش تشکیل و تحریک بازجذب استخوان، ایجاد شود (100). تأثیر مهاری آسیب نخاعی بر ساخت و ترشح استروئیدهای جنسی در پاتوژنز بروز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی مشارکت می¬کند. گزارش شده که مردان مبتلا به آسیب نخاعی با کاهش نسبی یا مطلق آندروژن¬ روبه‌رو هستند (34). هم‌چنین عنوان شده که تستوسترون تام و شاخص آندروژن آزاد به¬طور معناداری در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی در مقایسه با گروه کنترل، کاهش می¬یابد (34). تغییرات معناداری در غلظت سرمی گنادوتروپین در مردان مبتلا به آسیب نخاعی مشاهده نشده است (101). ماحصل این مطالعات پیشنهاد می‌‌کنند که آسیب نخاعی ممکن است محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- بیضه را در سطوح مختلفی از جمله هیپوتالاموس، غده هیپوفیز قدامی یا بیضه سرکوب کند. این اختلالات درون‌ریز ممکن است مکانسیم¬های مشارکت‌کننده در بروز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی باشند. گزارش شده که سطوح سرمی استروژن‌ها در زنان مبتلا به آسیب نخاعی به¬‌طور معناداری از گروه کنترل کم‌‌تر است. افزایش پاسخ گنادوتروپین به هورمون آزادکننده هورمون لوتئینه¬کننده در زنان مبتلا به آسیب نخاعی گزارش شده که از بروز اختلالی در هیپوتالاموس در محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- تخمدان حکایت دارد (102). این مطالعات پیشنهاد می¬کنند که شیوع بالایی از اختلالات محور هیپوتالاموس- هیپوفیز- تخمدان در زنان مبتلا به آسیب نخاعی وجود دارد که این اختلالات ممکن است در پاتوژنز بروز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی مشارکت کنند. چنین به نظر می¬آید که هورمون درمانی جایگزین برای رفع کوتاه‌ مدت علایم یائسگی در زنان توصیه شده است اما مدیریت¬های هورمون درمانی جایگزین باید در راستای جلوگیری از بروز استئوپروز در زنان مبتلا به آسیب نخاعی صورت گیرد (103). با این‌حال، این هورمون درمانی مذکور ممکن است سبب افزایش خطر بروز ترمبوآمبولیسم در زنان یائسه مبتلا به آسیب نخاعی شود.
لپتین و آسیب طناب نخاعی
گیرنده لپتین در استئوبلاست‌‌ها، سلول¬های بنیادین مزانشیمی که به سلول¬های استخوانی تمایز می¬یابند و هم‌چنین در هیپوتالاموس وجود دارد. لپتین، عاملی اساسی و با اهمیت در تعدیل متابولیسم استخوان است و شواهد حاکی از آن است که توده استخوانی را با مسیرهای جای¬گزین تنظیم می‌کند. مسیر مستقیم فعالیت آن شامل اثر تحریکی لپتین بر رشد استخوان در هنگام تجویز محیطی (104) و مسیر غیر‌مستقیم فعالیت آن شامل تقویت عملکرد غده هیپوتالاموس در سرکوب تشکیل استخوان در هنگام تجویز مرکزی آن است (105). از نقطه نظر این¬که لپتین، هورمونی سیستمیک است، چنین به¬نظر می¬آید که آثار محیطی لپتین بر استخوان‌ها مهم‌تر از فعالیت مرکزی آن است (106). آسیب نخاعی ممکن است سببِ کاهشِ درصدِ تودهِ استخوانیِ تامِ بدن و افزایش درصد توده چربی بدن شود. آتروفی ناشی از عدم تعصیب و کاهش مصرف انرژی بعد از بروز آسیب ممکن است در پاتوژنز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی مشارکت کنند (107). گزارش شده که غلظت لپتین پلاسما به‌طور چشم‌گیری در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی در مقایسه با گروه کنترل افزایش می¬یابد (109، 108). اگرچه افزایش سطوح لپتین بازتابی ساده از افزایش بافت چربی تولیدکننده این هورمون است اما افزایش غلظت پلاسمایی لپتین در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی با افزایش تجمع چربی در بدن حاکی از امکان افزایش حساسیت به لپتین است (110). افزایش غلظت پلاسمایی لپتین در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی و افزایشِ هم‌زمانِ اختلالِ عملکردِ طبیعیِ بافتِ استخوان در این بیماران، منجر به بروز استئوپروز خواهد شد (108).
هورمون رشد و آسیب طناب نخاعی
انسولین، فاکتور رشد شبه انسولین 1 و فاکتور رشد شبه انسولین 2 بر متابولیسم استخوان تأثیرگذار هستند. گیرنده-های انسولین و فاکتور رشد شبه انسولین 1 در سلول¬های استئوبلاستیک (111) حضور دارند که تمایز و بقای استئوبلاست‌‌ها را تشویق و از آپوپتوز جلوگیری می‌کنند (112). مشخص شده که بیماران مبتلا به آسیب نخاعی از کاهش قابل توجه انتقال گلوکز در سراسر بدن نیز رنج می¬برند که به نظر می‌رسد از کاهش نسبی توده عضلانی (113) و عدم تعصیب عضلات اسکلتی ناشی شود که در نهایت سبب مقاومت به‌انسولین خواهند شد. مقاومت به‌انسولین ممکن است عامل مشارکت‌کننده دیگری در بروز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی باشد. علاوه بر این، چنین گزارش شده که ترشح فاکتورهای رشد و پیک¬های ثانویه آن¬ها همانند فاکتور رشد شبه انسولین 1 در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی مزمن، سرکوب می¬شوند. عنوان شده که کاهش آزاد شدن هورمون رشد در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی با تجویز آرژنین داخل وریدی تحریک می¬شود (114). هم‌چنین بیان شده که میانگین سطوح پلاسمایی فاکتور رشد شبه انسولین 1 در بیماران مبتلا به تتراپلازی در مقایسه با گروه کنترل قادر به حرکت، کاهش یافته شود (115). کاهش سطوح هورمون رشد و فاکتور رشد شبه انسولین 1 هم‌چنین سبب افزایش مقاومت به‌انسولین خواهد شد (116). این مطالعات پیشنهاد می¬کنند که کاهش مقادیر استخوان متعاقب آسیب نخاعی به‌وسیله سرکوب ترشح فاکتورهای رشد شبه انسولین ایجاد می¬شود.
گلوکوکورتیکوئیدها و آسیب طناب نخاعی
گلوکوکورتیکوئیدها، فعالیت‌های متابولیکی و پرولیفراسیون استئوبلاست‌‌ها را مختل می‌کنند، تولید استئوبلاست¬‌‌ها را کاهش می‌‌دهند و آپوپتوز استئوبلاست¬ها را تشویق می¬کنند (117)؛ بنابراین منجر به کاهش تشکیل استخوان شده و سرانجام سبب کاهش مقادیر استخوان خواهند شد. افزایش کورتیزول در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی حاد دیده شده که ممکن است از درمان یا استرس ناشی شود (118). بنابراین گلوکوکورتیکوئیدها ممکن است در کاهش مقادیر استخوان متعاقب آسیب نخاعی مشارکت کنند. با این حال، یافته‌ها حاکی از آن است که آثار آسیب نخاعی مزمن بر سطوح کورتیزول سرم منجر به کاهش آن می¬شود. مطالعات انجام گرفته، داده¬های متناقضی را در باب دامنه گلوکوکورتیکوئیدها در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی مزمن ارائه کرده‌اند زیرا برخی ادعا دارند که میزان آن‌‌ها کاهش می‌یابد، برخی معتقد-اند که میزان آن¬ها طبیعی است اما برخی دیگر ادعا می¬کنند که غلظت بالای کورتیزول و متابولیت حاصل از آن یعنی 17- هیدروکسی کورتیکواستروئید در گردش خون این بیماران یافت شده است (119). با این‌حال، داده¬های حاصل از مطالعات به‌طور قطعی از امکان دخیل بودن سطح کورتیزول در پاتوژنز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی پشتیبانی نمی¬کند.
نتیجه‌گیری
نتیجه‌‌گیری و چشم‌اندازها
استئوپروز تحت عنوان پیامدی از آسیب نخاعی شناخته می¬شود که در اکثریت قریب به اتفاق هر بیمار مبتلا به آسیب نخاعی رخ می¬دهد. استئوپروز، خود را به صورت افزایش خطر بروز شکستگی در اندام‌های حرکتی تحتانی نشان می¬دهد. الگوی مشاهده شده کاهش مقادیر استخوان در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی با آن¬چه معمولاً ناشی از اختلالات غدد درون‌ریز است، متفاوت است. عموماً کاهش مقادیر مواد معدنی در نواحی فوقانی ضایعه متعاقب آسیب نخاعی وجود ندارد. چنین به نظر می¬آید که متعاقب بروز آسیب نخاعی چندین عامل دارای آثاری عمده بر توده استخوانی هستند که از این بین می¬توان به شدت آسیب، قدرت اسپاسم عضلانی، سن و جنس بیمار و مدت زمان سپری شده پس از آسیب اشاره کرد. در مهره¬های کمری، کاهش مواد معدنی استخوان در مقایسه با استخوان¬های طویل موجود در زیر ناحیه آسیب، کم¬تر است. آسیب نخاعی ممکن است تنها باعث کاهش مقادیر استخوان نشود بلکه دگرگونی ساختار استخوانی و ساختارهای میکروسکوپی را نیز باعث شود. در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی، استخوان ترابکولار بیشتر از استخوان کورتیکال تحت تأثیر قرار می‌گیرد. پاتوژنز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی، امری پیچیده و شگفت‌انگیز است که از عدم تعادل بین تشکیل و بازجذب استخوان ناشی می¬شود و بازجذب استخوان به-صورت برجسته به‌‌علت افزایش تعداد استئوکلاست‌ها، افزایش می‌یابد. با این‌حال، آسیب نخاعی آثار آشکاری بر عملکرد استئوبلاست‌ها ندارد. اگرچه عدم بارگذاری بعد از آسیب نخاعی به‌عنوان مهم‌‌ترین عامل در پیشرفت استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی قلمداد می¬شود اما تنها عامل ایجاد استئوپروز نیست. بنابراین، خود ضایعه عصبی پس از بروز آسیب نخاعی ممکن است نقشی محوری در پاتوژنز استئوپروز ایفا کند. خود ضایعه عصبی می¬تواند با عدم تعصیب به استخوان، نقش مستقیم خویش و با ایجاد اختلال در تنظیم عروقی، نقش غیر مستقیم خویش را در ایجاد استئوپروز ایفا کند. آثار وابسته به آسیب نخاعی در گستره وسیعی از بافت¬های بدن بروز می¬کند که ممکن است در روده¬ها، کلیه¬ها، غدد جنسی، غدد پاراتیروئید و چربی ایجاد شوند و در پاتوژنز بروز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی دخیل باشند. پاتوژنز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی، فرآیندی پیچیده است که نباید به سادگی استئوپروز ناشی از کاهش استفاده از اندام (دیس¬یوز) در نظر گرفته شود. فهم پاتوژنز استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی به اتخاذ راهبردهای نوین درمانی کمک شایانی خواهد کرد. اگر چنین به نظر آید که ورزش¬های عملکردی بر تراکم مواد معدنی استخوان در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی مؤثر نیست، حال این سوال به‌ ذهن خواهد آمد که آیا کاربرد نوروپپتیدهای منتخب می¬تواند در افزایش تراکم مواد معدنی استخوان تأثیرگذار باشد؟ در جواب این سوال باید گفت که تغییرات مشاهده شده در میزان تراکم مواد معدنی استخوان در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی که تحت درمان با آلندرونات قرار گرفتند از تغییرات مشاهده شده در زنان یائسه یا مردان مبتلا به استئوپروز که با دوز استاندارد (10 میلی‌گرم در روز) تحت درمان قرار گرفتند، کم¬تر بود (56) که بسیاری از مشکلات موجود در استفاده خوراکی از بیس¬فسفونات در بیماران مبتلا به آسیب نخاعی همانند زمان تجویز و دوز ایده‌آل آن باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرد. بیس¬فسفونات¬ها برای درمان بیماری¬های متابولیک استخوان شامل استخوان¬سازی هتروتوپیک، بیماری متاستاتیک استخوانی، میلوم چندگانه و افزایش کلسیم خون در بیماری پازه استخوانی (Paget's disease) استفاده می¬شوند (120) که در بیماری پازه استخوانی، بازجذب استخوان بیش از حد زیاد است و یا استئوکلاست¬ها غیر طبیعی هستند. بازجذب استخوان پس از آسیب نخاعی بسیار زیاد است. دنوسومب (Denosumab)، یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی است که با میل ترکیبی بسیار زیاد و به¬صورت اختصاصی با گیرنده فعال‌کننده لیگاند فاکتور هسته¬ای کاپای بی باند می¬شود و واکنش بین گیرنده فعال-کننده لیگاند فاکتور هسته‌ای کاپای بی و گیرنده فعال¬کننده فاکتور هسته‌ای کاپای بی را بلاک می‌کند و بنابراین از آثار درون¬زاد استئوپروتگرین تقلید می¬کند. دنوسومب ممکن است جایگزینی برای درمان استئوپروز متعاقب آسیب نخاعی باشد. هورمون درمانی جایگزین، انتخاب اول در پیشگیری از استئوپروز پس از یائسگی است. با این حال، افزایش خطر بروز ترومبوآمبولیسم یکی از عوارض هورمون درمانی جایگزین در زنان مبتلا به آسیب نخاعی قلمداد می‌شود. در نهایت می¬توان چنین بیان نمود که درک پاتوژنز استئوپروز پس از آسیب نخاعی، می¬تواند محققان و پژوهشگران را در کشف راهبردهای درمانی نوین یاری دهد.
حامی مالی: ندارد.
تعارض در منافع: وجود ندارد.

References:
1-    Oyinbo CA. Secondary Injury Mechanisms in Traumatic Spinal Cord Injury: A Nugget of  this Multiply Cascade. Acta Neurobiol Exp (Wars) 2011; 71(2): 281-99.
2-    Javdani M, Habibi A, Shirian S, Kojouri GA, Hosseini F. Effect of  Selenium Nanoparticle Supplementation on Tissue Inflammation, Blood Cell Count, And IGF-1 Levels in Spinal Cord Injury-Induced Rats. Biological Trace Element Res 2019; 187(1): 202-11.
3-    Zhou X, He X, Ren Y. Function of  Microglia and Macrophages in Secondary Damage after Spinal Cord Injury. Neural Regeneration Res 2014; 9(20): 1787.
4-    Wang X, Cao K, Sun X, Chen Y, Duan Z, Sun L, et al. Macrophages in Spinal Cord Injury: Phenotypic and Functional Change From Exposure to Myelin Debris. Glia 2015; 63(4): 635-51.
5-    Guo L, Rolfe AJ, Wang X, Tai W, Cheng Z, Cao K, et al. Rescuing Macrophage Normal Function In Spinal Cord Injury with Embryonic Stem Cell Conditioned Media. Molecular Brain 2016; 9(1): 1-14.
6-    Ren Y, Young W. Managing Inflammation after Spinal Cord Injury Through Manipulation of  Macrophage Function. Neural Plasticity 2013; 2013.
7-    Hausmann Ob. Post-Traumatic Inflammation Following Spinal Cord Injury. Spinal Cord 2003; 41(7): 369-78.
8-    Kirshblum SC, Burns SP, Biering-Sorensen F, Donovan W, Graves DE, Jha A, et al. International Standards for Neurological Classification of  Spinal Cord Injury (Revised 2011). J Spinal Cord Med 2011; 34(6): 535-46.
9-    Zehnder Y, Lüthi M, Michel D, Knecht H, Perrelet R, Neto I, et al. Long-Term Changes in Bone Metabolism, Bone Mineral Density, Quantitative Ultrasound Parameters, And Fracture Incidence after Spinal Cord Injury: A Cross-Sectional Observational Study in 100 Paraplegic Men. Osteoporosis Int 2004; 15(3): 180-9.
10-    Ma L, Couret I, Micallef JP, Peruchon E, Mariano-Goulart D, Rossi M, et al. Use of  Bone Biochemical Markers With Dual-Energy X-Ray Absorptiometry for Early Determination of  Bone Loss in Persons with Spinal Cord Injury. Metabolism 2002; 51(8): 958-63.
11-    Lazo M, Shirazi P, Sam M, Giobbie-Hurder A, Blacconiere M, Muppidi M. Osteoporosis and Risk of  Fracture in Men with Spinal Cord Injury. Spinal Cord 2001; 39(4): 208-14.
12-    Griffiths HJ, Zimmerman RE. The Use of  Photon Densitometry to Evaluate Bone Mineral in a Group of  Patients With Spinal Gord Injury. Spinal Cord 1973; 10(4): 279-84.
13-    Sabo D, Blaich S, Wenz W, Hohmann M, Loew M, Gerner HJ. Osteoporosis in Patients with Paralysis after Spinal Cord Injury. Archives of  Orthopaedic and Trauma Surgery 2001; 121(1-2): 75-8.
14-    Warden S, Bennell K, Matthews B, Brown D, Mcmeeken J, Wark J. Quantitative Ultrasound Assessment of Acute Bone Loss Following Spinal Cord Injury: A Longitudinal Pilot Study. Osteoporosis International 2002; 13(7): 586-92.
15-    Slade JM, Bickel CS, Modlesky CM, Majumdar S, Dudley GA. Trabecular Bone is More Deteriorated in Spinal Cord Injured Versus Estrogen-Free Postmenopausal Women. Osteoporosis International 2005;16(3): 263-72.
16-    Modlesky CM, Majumdar S, Narasimhan A, Dudley GA. Trabecular Bone Microarchitecture is Deteriorated in Men with Spinal Cord Injury. J Bone and Mineral Res 2004; 19(1): 48-55.
17-    Vestergaard P, Krogh K, Rejnmark L, Mosekilde L. Fracture Rates and Risk Factors for Fractures in Patients with Spinal Cord Injury. Spinal Cord 1998; 36(11): 790-6.
18-    Comarr AE, Hutchinson RH, Bors E. Extremity Fractures of  Patients with Spinal Cord Injuries. The American J Surgery 1962;103(6):732-9.
19-    Kiratli B, Smith A, Nauenberg T, Kallfelz C, Perkash I. Bone Mineral and Geometric Changes Through the Femur with Immobilization Due to Spinal Cord Injury. J Rehabilitation Res and Development 2000; 37(2): 225.
20-    Elefteriou F. Neuronal Signaling and the Regulation of  Bone Remodeling. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS 2005; 62(19-20): 2339-49.
21-    Hof bauer LC, Khosla S, Dunstan CR, Lacey DL, Boyle WJ, Riggs BL. The Roles of  Osteoprotegerin And Osteoprotegerin Ligand in the Paracrine Regulation of  Bone Resorption. J Bone and Mineral Res 2000; 15(1): 2-12.
22-    Clowes JA, Riggs BL, Khosla S. The Role of  the Immune System in the Pathophysiology of  Osteoporosis. Immunological Rev 2005; 208(1): 207-27.
23-    Riggs BL, Khosla S, Melton III LJ. Sex Steroids and the Construction and Conservation of  the Adult Skeleton. Endocrine Rev 2002; 23(3): 279-302.
24-    Sinigaglia L, Varenna M, Girasole G, Bianchi G. Epidemiology of Osteoporosis in Rheumatic Diseases. Rheumatic Disease Clinics 2006; 32(4): 631-58.
25-    Goldring SR. Inflammatory Mediators as Essential Elements in Bone Remodeling. Calcified Tissue International 2003; 73(2): 97-100.
26-    Hoff M, Kvien T, Kälvesten J, Elden A, Haugeberg G. Adalimumab Therapy Reduces Hand Bone Loss in Early Rheumatoid Arthritis: Explorative Analyses from the PREMIER Study. Annals of  Rheumatic Dis 2009; 68(7): 1171-6.
27-    Visvanathan S, Van Der Heijde D, Deodhar A, Wagner C, Baker DG, Han J, et al. Effects of  Infliximab on Markers of  Inflammation and Bone Turnover and Associations with Bone Mineral Density in Patients with Ankylosing Spondylitis. Annals of  the Rheumatic Dis 2009; 68(2): 175-82.
28-    Briot K, Gossec L, Kolta S, Dougados M, Roux C. Prospective Assessment of  Body Weight, Body Composition, And Bone Density Changes in Patients with Spondyloarthropathy Receiving Anti-Tumor Necrosis Factor-Alpha Treatment. J Rheumatology 2008; 35(5): 855-61.
29-    Pazianas M, Rhim AD, Weinberg AM, Su C, Lichtenstein GR. The Effect of  Anti TNF a Therapy on Spinal Bone Mineral Density in Patients with Crohn's Disease. Annals of the New York Academy of  Sci 2006; 1068(1): 543-56.
30-    Stein DM, Menaker J, Mcquillan K, Handley C, Aarabi B, Scalea TM. Risk Factors for Organ Dysfunction and Failure in Patients with Acute Traumatic Cervical Spinal Cord Injury. Neurocritical Care 2010; 13(1): 29-39.
31-    Kumru H, Kof ler M. Effect of  Spinal Cord Injury and of  Intrathecal Baclof en on Brainstem Reflexes. Clinical Neurophysiology 2012; 123(1): 45-53.
32-    Qin W, Sun L, Cao J, Peng Y, Collier L, Wu Y, et al. The Central Nervous System (CNS)-Independent Anti-Bone-Resorptive Activity of  Muscle Contraction and the Underlying Molecular and Cellular Signatures. J Biological Chemistry 2013; 288(19): 13511-21.
33-    Dudley-Javoroski S, Shields RK. Muscle and Bone Plasticity after Spinal Cord Injury: Review of  Adaptations to Disuse and to Electrical Muscle Stimulation. J Rehabilitation Res and Development 2008; 45(2): 283.
34-    Maimoun L, Couret I, Mariano-Goulart D, Dupuy A, Micallef J-P, Peruchon E, et al. Changes in Osteoprotegerin/RANKL System, Bone Mineral Density, And Bone Biochemicals Markers in Patients with Recent Spinal Cord Injury. Calcified Tissue International 2005; 76(6): 404-11.
35-    Coupaud S, Mclean AN, Purcell M, Fraser MH, Allan DB. Decreases in Bone Mineral Density at Cortical and Trabecular Sites in the Tibia and Femur During the First Year of  Spinal Cord Injury. Bone 2015;74: 69-75.
36-    Bauman WA, Cardozo CP. Osteoporosis in Individuals with Spinal Cord Injury. PM&R. 2015; 7(2): 188-201.
37-    Tan CO, Battaglino RA, Morse LR. Spinal Cord Injury and Osteoporosis: Causes, Mechanisms, And Rehabilitation Strategies. International J Physical Medicine & Rehabilitation 2013; 1.
38-    Alexandre C, Vico L. Pathophysiology of  Bone Loss in Disuse Osteoporosis. Joint Bone Spine 2011; 78(6): 572-6.
39-    Matzelle MM, Gallant MA, Condon KW, Walsh NC, Manning CA, Stein GS, et al. Resolution of  Inflammation Induces Osteoblast Function and Regulates the Wnt Signaling Pathway. Arthritis  Rheum 2012; 64(5): 1540-50.
40-    Baum R, Gravallese EM. Impact of  Inflammation on the Osteoblast in Rheumatic Diseases. Curr Osteoporosis Rep 2014; 12(1): 9-16.
41-    Demulder A, Guns M, Ismail A, Wilmet E, Fondu P, Bergmann P. Increased Osteoclast-Like Cells Formation in Long-Term Bone Marrow Cultures From Patients with a Spinal Cord Injury. Calcif Tissue Int 1998; 63(5): 396-400.
42-    Wang HD, Shi YM, Li L, Guo JD, Zhang YP, Hou SX. Treatment with Resveratrol Attenuates Sublesional Bone Loss in Spinal Cord Injured Rats. Br J Pharmacol 2013; 170(4): 796-806.
43-    Peruzzi B, Cappariello A, Del Fattore A, Rucci N, De Benedetti F, Teti A. C-Src and IL-6 Inhibit Osteoblast Differentiation and Integrate IGFBP5 Signalling. Nature Commun 2012; 3: 630.
44-    Kaneshiro S, Ebina K, Shi K, Higuchi C, Hirao M, Okamoto M, et al. IL-6 Negatively Regulates Osteoblast Differentiation Through the SHP2/MEK2 And SHP2/Akt2 Pathways in Vitro. J Bone and Minera Metabol 2014; 32(4): 378-92.
45-    Sullivan M, Torres S, Mehta S, Ahn J. Heterotopic Ossification after Central Nervous System Trauma: A Current Review. Bone Joint Res 2013; 2(3): 51-7.
46-    Edwards DS, Clasper J. Heterotopic Ossification: A Systematic Review. J R Army Med Corps 2015; 161(4): 315-21.
47-    Zychowicz ME. Pathophysiology of  Heterotopic Ossification. Orthopaedic Nursing  2013; 32(3): 173-7.
48-    Sakellariou V, Grigoriou E, Mavrogenis A, Soucacos P, Papagelopoulos P. Heterotopic Ossification Following Traumatic Brain Injury and Spinal Cord Injury: Insight into the Etiology and Pathophysiology. J Musculoskelet Neuronal Interact  2012; 12(4): 230-40.
49-    Ranganathan K, Loder S, Agarwal S, Wong VW, Forsberg J, Davis TA, et al. Heterotopic Ossification: Basic-Science Principles and Clinical Correlates. JBJS 2015; 97(13): 1101-11.
50-    Aubut J-AL, Mehta S, Cullen N, Teasell RW, Group E, Team SR. A Comparison of  Heterotopic Ossification Treatment within the Traumatic Brain and Spinal Cord Injured Population: An Evidence Based Systematic Review. NeuroRehabilitation 2011; 28(2): 151-60.
51-    Teasell RW, Mehta S, Aubut J, Ashe MC, Sequeira K, Macaluso S, et al. A Systematic Review of  the Therapeutic Interventions for Heterotopic Ossification after Spinal Cord Injury. Spinal Cord 2010; 48(7): 512-21.
52-    Estrores IM, Harrington A, Banovac K. C-Reactive Protein and Erythrocyte Sedimentation Rate in Patients With Heterotopic Ossification after Spinal Cord Injury. J Spinal Cord Med 2004; 27(5): 434-7.
53-    Genêt F, Kulina I, Vaquette C, Torossian F, Millard S, Pettit AR, et al. Neurological Heterotopic Ossification Following Spinal Cord Injury Is Triggered by Macrophage Mediated Inflammation in Muscle. J Pathology 2015; 236(2): 229-40.
54-    Parfitt AM. Osteonal and Hemi Osteonal Remodeling: The Spatial and Temporal Framework for Signal Traffic In Adult Human Bone. J Cell Biochem1994; 55(3): 273-86.
55-    Manolagas SC. Birth and Death of  Bone Cells: Basic Regulatory Mechanisms and Implications for the Pathogenesis and Treatment of  Osteoporosis. Endocr Rev 2000; 21(2): 115-37.
56-    Zehnder Y, Risi S, Michel D, Knecht H, Perrelet R, Kraenzlin M, et al. Prevention of  Bone Loss on Paraplegics Over 2 Years with Alendronate. J Bone and Mineral Res 2004; 19(7): 1067-74.
57-    Khosla S. Minireview: The Opg/Rankl/Rank System. Endocrinology 2001; 142(12): 5050-5.
58-    Lacey D, Timms E, Tan HL, Kelley M, Dunstan C, Burgess T, et al. Osteoprotegerin Ligand is a Cytokine that Regulates Osteoclast Differentiation and Activation. Cell 1998; 93(2): 165-76.
59-    Hsu H, Lacey DL, Dunstan CR, Solovyev I, Colombero A, Timms E, et al. Tumor Necrosis Factor Receptor Family Member RANK Mediates Osteoclast Differentiation and Activation Induced by Osteoprotegerin Ligand. Proc  Nat Acad Sci 1999; 96(7): 3540-5.
60-    Simonet W, Lacey D, Dunstan C, Kelley M, Chang M-S, Lüthy R, et al. Osteoprotegerin: A Novel Secreted Protein Involved in the Regulation of  Bone Density. Cell 1997; 89(2): 309-19.
61-    Jiang SD, Jiang LS, Dai LY. Effects of  Spinal Cord Injury on Osteoblastogenesis, Osteoclastogenesis and Gene Expression Prof iling in Osteoblasts in Young Rats. Osteoporos Int 2007;18(3): 339-49.
62-    Barzegar Bafruoei A, Javdani M. Interplays between Nociceptors and Immune Cells; Mast Cells. Neurosci J Shefaye Khatam 2019; 7(3): P209.
63-    Dehkordi FM, Kaboutari J, Zendehdel M, Javdani M. The Antinociceptive Effect of  Artemisinin on The Inflammatory Pain and Role of  Gabaergic and Opioidergic Systems. The Korean J Pain 2019; 32(3): 160.
64-    Ghorbani R, Javdani M, Safdari F. Spinal Cord Neuropathic Pain and Key Role TLR-4. Neurosci J Shefaye Khatam 2019; 7(3): P244.
65-    Pacifici R, Rifas L, Teitelbaum S, Slatopolsky E, Mccracken R, Bergfeld M, et al. Spontaneous Release of  Interleukin 1 from Human Blood Monocytes Reflects Bone Formation in Idiopathic Osteoporosis. Proceedings of  National Academy of  Sci 1987; 84(13): 4616-20.
66-    Zheng S, Vrindts Y, Lopez M, De Groote D, Zangerlé P-F, Collette J, et al. Increase in Cytokine Production (IL-1β, IL-6, TNF-Α but Not IFN-Γ, GM-CSF or LIF) by Stimulated Whole Blood Cells in Postmenopausal Osteoporosis. Maturitas 1997; 26(1): 63-71.
67-    Khosla S, Peterson JM, Egan K, Jones JD, Riggs BL. Circulating Cytokine Levels in Osteoporotic and Normal Women. J Clinical Endocrinology & Metabolism 1994; 79(3): 707-11.
68-    Ding C, Parameswaran V, Udayan R, Burgess J, Jones G. Circulating Levels of  Inflammatory Markers Predict Change in Bone Mineral Density and Resorption in Older Adults: A Longitudinal Study. J Clinical Endocrinology & Metabolism 2008; 93(5): 1952-8.
69-    Rogers MJ, Gordon S, Benford H, Coxon F, Luckman S, Monkkonen J, et al. Cellular and Molecular Mechanisms of  Action of  Bisphosphonates. Cancer: Interdisciplinary International J American Cancer Society 2000; 88(S12): 2961-78.
70-    De Brito CM, Battistella L, Saito E, Sakamoto H. Effect of  Alendronate on Bone Mineral Density in Spinal Cord Injury Patients: A Pilot Study. Spinal Cord 2005; 43(6): 341-8.
71-    Hill EL, Martin RB, Gunther E, Morey‐Holton E, Holets VR. Changes in Bone in a Model of  Spinal Cord Injury. J Orthopaedic Res 1993;11(4): 537-47.
72-    Pietschmann P, Pils P, Woloszczuk W, Maerk R, Lessan D, Stipicic J. Increased Serum Osteocalcin Levels in Patients with Paraplegia. Spinal Cord 1992; 30(3): 204-9.
73-    Biering‐Sørensen F, Bohr H, Schaadt O. Longitudinal Study of  Bone Mineral Content in the Lumbar Spine, The Forearm and the Lower Extremities after Spinal Cord Injury. European J Clin Investigat 1990; 20(3): 330-5.
74-    Dauty M, Verbe BP, Maugars Y, Dubois C, Mathe JF. Supralesional and Sublesional Bone Mineral Density in Spinal Cord-Injured Patients. Bone 2000; 27(2): 305-9.
75-    Leblanc AD, Schneider VS, Evans HJ, Engelbretson DA, Krebs JM. Bone Mineral Loss And Recovery after 17 Weeks of  Bed Rest. J Bone and Mineral Res 1990; 5(8): 843-50.
76-    Inoue M, Tanaka H, Moriwake T, Oka M, Sekiguchi C, Seino Y. Altered Biochemical Markers of  Bone Turnover in Humans During 120 Days of  Bed Rest. Bone 2000; 26(3): 281-6.
77-    Petrtýl M, Heřt J, Fiala P. Spatial Organization of the Haversian Bone in Man. J Biomechanics 1996; 29(2): 161-9.
78-    Doty SB. Morphological Evidence of  Gap Junctions between Bone Cells. Calcified Tissue International 1981; 33(1): 509-12.
79-    Cowin SC, Moss-Salentijn L, Moss ML. Candidates for the Mechanosensory System in Bone. Journal of biomechanical engineering 1991; 113(2): 191-7.
80-    Palumbo C, Palazzini S, Marotti G. Morphological Study of Intercellular Junctions During Osteocyte Differentiation. Bone 1990; 11(6): 401-6.
81-    Duncan RL, Turner CH. Mechanotransduction and the Functional Response of  Bone to Mechanical Strain. Calcified Tissue International 1995; 57(5): 344-58.
82-    Kondo H, Nifuji A, Takeda S, Ezura Y, Rittling SR, Denhardt DT, et al. Unloading Induces Osteoblastic Cell Suppression and Osteoclastic Cell Activation to Lead to Bone Loss Via Sympathetic Nervous System. J Biological Chemistry 2005; 280(34): 30192-200.
83-    Giangregorio LM, Craven B, Webber CE. Musculoskeletal Changes in Women with Spinal Cord Injury: A Twin Study. J Clinical Densitometry 2005; 8(3): 347-51.
84-    Takata S, Yasui N. Disuse Osteoporosis. J Medical Investigation 2001; 48(3/4): 147-56.
85-    Claus-Walker J, Singh J, Leach C, Hatton D, Hubert C, Di Ferrante N. The Urinary Excretion of  Collagen Degradation Products by Quadriplegic Patients and During Weightlessness. JBJS 1977; 59(2): 209-12.
86-    Donaldson CL, Hulley SB, Vogel JM, Hattner RS, Bayers JH, Mcmillan DE. Effect of  Prolonged Bed Rest on Bone Mineral. Metabolism-Clinical and Experimental 1970; 19(12): 1071-84.
87-    Jones L, Legge M, Goulding A. Intensive Exercise May Preserve Bone Mass of  the Upper Limbs in Spinal Cord Injured Males but Does Not Retard Demineralisation of  The Lower Body. Spinal Cord 2002; 40(5): 230-5.
88-    Shields RK, Dudley-Javoroski S, Law LAF. Electrically Induced Muscle Contractions Influence Bone Density Decline after Spinal Cord Injury. Spine 2006; 31(5): 548.
89-    Mohr T, Pødenphant J, Biering–Sørensen F, Galbo H, Thamsborg G, Kjaer M. Increased Bone Mineral Density after Prolonged Electrically Induced Cycle Training of  Paralyzed Limbs in Spinal Cord Injured Man. Calcified Tissue International 1997; 61(1): 22-5.
90-    Levasseur R, Sabatier JP, Potrel-Burgot C, Lecoq B, Creveuil C, Marcelli C. Sympathetic Nervous System as Transmitter of  Mechanical Loading in Bone. Joint Bone Spine 2003; 70(6): 515-9.
91-    Roberts D, Lee W, Cuneo RC, Wittmann J, Ward G, Flatman R, et al. Longitudinal Study of  Bone Turnover after Acute Spinal Cord Injury. J Clinical Endocrinology & Metabolism 1998; 83(2): 415-22.
92-    Bauman WA, Zhong YG, Schwartz E. Vitamin D Deficiency in Veterans with Chronic Spinal Cord Injury. Metabolism-Clinical and Experimental 1995; 44(12): 1612-6.
93-    Vaidyanathan S, Watson I, Jonsson O, Buczynski A, Grases F, Heilberg IP, et al. Recurrent Vesical Calculi, Hypercalciuria and Biochemical Evidence of  Increased Bone Resorption in an Adult Male with Paraplegia Due to Spinal Cord Injury: Is There a Role for Intermittent Oral Disodium Etidronate Therapy for Prevention of  Calcium Phosphate Bladder Stones? Spinal Cord 2005; 43(5): 269-77.
94-    Maynard F, Imai K. Immobilization Hypercalcemia in Spinal Cord Injury. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1977; 58(1): 16-24.
95-    Kaplan PE, Roden W, Gilbert E, Richards L, Goldschmidt JW. Reduction of  Hypercalciuria in Tetraplegia after Weight-Bearing and Strengthening Exercises. Spinal Cord 1981;19(5): 289-93.
96-    Zhou X, Vaziri N, Segal J, Winer R, Eltorai I, Brunnemann S. Effects of  Chronic Spinal Cord Injury and Pressure Ulcer on 25 (OH)-Vitamin D Levels. J American Paraplegia Society 1993;16(1): 9-13.
97-    Syed F, Khosla S. Mechanisms of Sex Steroid Effects on Bone. Biochemical and Biophysical Res Communications 2005; 328(3): 688-96.
98-    Jilka RL, Hangoc G, Girasole G, Passeri G, Williams DC, Abrams JS, et al. Increased Osteoclast Development after Estrogen Loss: Mediation by Interleukin-6. Science 1992; 257(5066): 88-91.
99-    Sun L, Peng Y, Sharrow AC, Iqbal J, Zhang Z, Papachristou DJ, et al. FSH Directly Regulates Bone Mass. Cell 2006; 125(2): 247-60.
100-    Ducy P, Schinke T, Karsenty G. The Osteoblast: A Sophisticated Fibroblast Under Central Surveillance. Science 2000; 289(5484): 1501-4.
101-    Tsitouras P, Zhong YG, Spungen AM, Bauman W. Serum Testosterone and Growth Hormone Insulin-Like Growth Factor-I in Adults with Spinal Cord Injury. Hormone and Metabolic Research. 1995; 27(06): 287-92.
102-    Huang TS, Wang YH, Lai JS, Chang CC, Lien IN. The Hypothalamus-Pituitary-Ovary and Hypothalamus-Pituitary-Thyroid Axes in Spinal Cord—Injured Women. Metabol 1996; 45(6): 718-22.
103-    Khong S, Savic G, Gardner B, Ashworth F. Hormone Replacement Therapy in Women with Spinal Cord Injury–A Survey with Literature Review. Spinal Cord 2005; 43(2): 67-73.
104-    Cornish J, Callon K, Bava U, Lin C, Naot D, Hill B, et al. Leptin Directly Regulates Bone Cell Function in Vitro and Reduces Bone Fragility in Vivo. J Endocrinology 2002; 175(2): 405-16.
105-    Karsenty G. Leptin Controls Bone Formation Through a Hypothalamic Relay. Recent Progress in Hormone Res 2001; 56: 401-16.
106-    Reid I, Comish J. Direct Actions of  Leptin on Bone Remodeling. Calcified Tissue International 2004; 74(4): 313-6.
107-    Sedlock D, Laventure S. Body Composition and Resting Energy Expenditure in Long Term Spinal Cord Injury. Spinal Cord 1990; 28(7): 448-54.
108-    Hjeltnes N, De Groot P, Birkeland KI, Falch JA, Iversen PO. Tetraplegic Subjects Have Hyperleptinaemia With Marked Circadian Variation. Clinical Endocrinology 2005; 62(2): 223-7.
109-    Wang YH, Huang TS, Liang HW, Su TC, Chen SY, Wang TD. Fasting Serum Levels of  Adiponectin, Ghrelin, And Leptin in Men with Spinal Cord Injury. Archives of  Physical Med and Rehabilitation 2005; 86(10): 1964-8.
110-    Rayner DV, Trayhurn P. Regulation of Leptin Production: Sympathetic Nervous System Interactions. J Molecular Med 2001; 79(1): 8-20.
111-    Hock Jm, Centrella M, Canalis E. Insulin-Like Growth Factor I Has Independent Effects on Bone Matrix Formation and Cell Replication. Endocrinology 1988; 122(1): 254-60.
112-    Thomas T, Gori F, Spelsberg TC, Khosla S, Riggs BL, Conover CA. Response of  Bipotential Human Marrow Stromal Cells to Insulin-Like Growth Factors: Effect on Binding Protein Production, Proliferation, And Commitment to Osteoblasts and Adipocytes. Endocrinology 1999; 140(11): 5036-44.
113-    Aksnes A, Hjeltnes N, Wahlstrom E, Katz A, Zierath J, Wallberg-Henriksson H. Intact Glucose Transport in Morphologically Altered Denervated Skeletal Muscle from Quadriplegic Patients. American J Physiology-Endocrinology and Metabol 1996; 271(3): E593-E600.
114-    Bauman W, Spungen AM, Flanagan S, Zhong YG, Alexander L, Tsitouras P. Blunted Growth Hormone Response to Intravenous Arginine in Subjects with a Spinal Cord Injury. Hormone and Metabolic Res 1994; 26(03): 152-6.
115-    Shetty KR, Sutton CH, Mattson DE, Rudman D. Hyposomatomedinemia in Quadriplegic Men. The American J Medical Sci1993; 305(2): 95-100.
116-    Camacho-Hubner C, Woods KA, Clark AJ, Savage MO. Insulin-Like Growth Factor (IGF)-I Gene Deletion. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders 2002; 3(4): 357.
117-    Ziegler R, Kasperk C. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: Prevention and Treatment. Steroids 1998; 63(5-6): 344-8.
118-    Bugaresti J, Tator C, Silverberg J, Szalai J, Malkin D, Malkin A, et al. Changes in Thyroid Hormones, Thyroid Stimulating Hormone and Cortisol in Acute Spinal Cord Injury. Spinal Cord 1992; 30(6): 401-9.
119-    Culpepper-Morgan JA, Twist DJ, Petrillo CR, Soda KM, Jeanne KM. Β-Endorphin and Cortisol Abnormalities in Spinal Cord-Injured Individuals. Metabol 1992; 41(6): 578-81.
120-    Lewiecki EM. Bisphosphonates for the treatment of osteoporosis: insights for clinicians. Therapeutic advances in chronic disease. 2010; 1(3): 115-28.