ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

مقدمه
اختلالات پرفشاری خون شایع ترین عارضه طبی حاملگی به‌شمار می‌روند که 3 تا 10 درصد از بارداری ها شامل می‌شود و همراه با مورتالیتی و موربیدیتی مادری و جنینی فراوان است (1). از جمله عوارض جنینی می‌توان به محدودیت رشد داخل رحمی-مرگ و میر جنینی افزایش ریسک ابتلا به سندرم متابولیک و بیماری‌های قلبی عروقی در بزرگسالی اشاره کرد و از عوارض مادری می‌توان نارسایی کلیوی-ادم ریوی‌بیماری‌های ایسکمیک قلبی-سکته مغزی –سندرم HELP-اکلامپسی و مرگ مادر را نام برد (2،3). اختلالات پرفشاری خون در بارداری به 4 گروه تقسیم می‌شوند: 1-فشار خون مزمن 2-پره‌اکلامپسی-اکلامپسی 3-وقوع پره‌اکلامپسی بر روی فشار خون مزمن 4-فشارخون بارداری. طیف این بیماری‌ها از افزایش خفیف فشارخون تا هایپرتانسیون‌های شدید و اختلال عملکرد اندام ها می‌باشد (5, 4). پره‌اکلامپسی به دو گروه mild و sever تقسیم‌بندی می‌شود. نوع mild بافشار سیستولیک>140mmHg و فشار دیاستولی>mmHg90 در دو نوبت با فاصله حداقل 6 ساعت بعد از هفته 20 بارداری و پروتئینوری بیش از 300میلی‌گرم در 24ساعت مشخص می‌شود. پره‌اکلامپسی sever که با فشار سیستولی >160mmHg و دیاستولی>110mmHg در دو نوبت با فاصله حداقل 6 ساعت بعد از هفته 20 بارداری و پروتئینوری بیش از 5 گرم در 24ساعت مشخص می‌شود (3). در بروز این بیماری به ‌متغیرهای دموگرافیک متعددی از جمله سن و نژاد مادر و مشکلات طبی زمینه‌ساز می‌توان اشاره کرد. درک فرایند این بیماری و تشخیص و درمان به‌موقع آن می‌تواند از عوارض مادری-جنینی فراوان آن که هنوز هم یکی از علل مرگ و میر عوارض مادری و پری‌ناتال در سراسر دنیا به حساب می‌رود جلوگیری کند (6). فیزیوپاتولوژی این بیماری دقیقاً مشخص نشده است. البته تئوری‌هایی در این زمینه مطرح شده است برای مثال در بیماران پره‌اکلامپسی عملکرد غیر طبیعی آندوتلیال گزارش شده است و بیان کرده‌اند که عدم تعادل بین فاکتورهای آنژیوژنیک و فاکتورهای آنتی‌آنژیوژنیک می‌توان به‌عنوان یک ریسک فاکتور برای این سندرم عمل کند (8, 7). مطالعات نشان داده است متابولیسم غیر طبیعی لیپید پروفایل منجر به اختلال عملکرد اندوتلیال می‌شود که ریسک بروز پره‌اکلامپسی را افزایش می‌دهد (9). هم‌چنین تغییرات سنتز لیپید پروفایل منجر به کاهش نسبت پروستاگلاندین I2 به‌ترومبوکسان A2 می‌شود که یک مکانیسم مهم در وقوع فشار خون بارداری می‌باشد (10). در یک بارداری طبیعی(TG) Triglyceride ، (LDL) Low Density Lipoprotein و (TC) Total Cholesterol، افزایش می‌یابد و تغییرات پیچیده‌ای در سه ماهه دوم و سوم در متابولیسم لیپیدی در طول بارداری رخ می‌دهد و در پایان سه ماهه سوم تجمع لیپیدها به‌دلیل افزایش فعالیت لیپو‌پروتئین لیپاز کاهش می‌یابد. مطالعه‌ای نشان داد که بین TG پلاسما در هفته 13 بارداری و ریسک بروز پره‌اکلامپسی ارتباط مثبت وجود دارد (14-11). در یک پژوهش اخیر نیز بیان شد که TG به‌طور چشمگیری در پره‌اکلامپسی افزایش می‌یابد (15). تاکنون پژوهش‌های بسیاری به‌منظور پیش‌بینی وقوع پره‌اکلامپسی انجام گرفته است ولی با وجود آن هنوز پیش‌بینی اینکه کدام گروه از زنان بیشتر در معرض وقوع پره‌اکلامپسی هستند دچار مشکل است (16). لذا با توجه به اهمیت پره‌اکلامپسی و بروز عوارض مادری-جنینی فراوان یافتن فاکتورهای پیش‌بینی کننده مناسب می‌تواند در تشخیص زودرس و در نتیجه کاهش عوارض احتمالی آن کمک کننده باشد. از آنجاییکه تست غربالگری مناسب جهت پیش‌بینی پره‌اکلامپسی وجود ندارد، در این پژوهش حساسیت و ویژگی هر یک از اجزای لیپید پروفایل در سه ماهه دوم بارداری را به‌عنوان یک فاکتور پیش‌گویی کننده در بروز پره‌اکلامپسی بررسی کنیم.
روش‌بررسی
مطالعه حاضر یک مطالعه کوهورت بود که در سال‌های 95 و 96 در مادران باردار سه ماهه دوم مراجعه‌کننده به بیمارستان‌های بهشتی و الزهرا انجام گرفت. معیارهای ورود در این مطالعه مادران باردار با اولین بارداری در سه ماهه دوم (از هفته 16 تا 18 بارداری) از سنین 18 تا40سال که فشار خون نرمال داشتند وارد مطالعه شدند. معیارهای خروج: سن زیر 18 و بالای 40 سال، سابقه فشار خون مزمن در فرد، سابقه هرگونه بیماری عروقی، سابقه بیماری‌های روماتولوژیک از جمله سندرم آنتی‌فسفولیپید،BMI  بزرگتر از 30، سابقه هر گونه بیماری‌های آندوکرین شامل هایپوتیروییدی-هایپرتیروییدی-دیابت-دیابت بارداری، سابقه عفونت‌های مادری و هایپرلیپیدمی. روش نمونه‌گیری به‌صورت غیر‌تصادفی آسان از بین افرادی که مراجعه کردند و در دسترس بودند انتخاب شدند. با توجه به ‌حداکثر بروز 10 درصدی پره‌اکلامپسی در مطالعات و سطح اطمینان 95 درصد و حداکثر اشتباه برآورد 4 درصد، تعداد نمونه مورد نیاز 216 مورد به‌دست آمد که با توجه به احتمال ریزش 10 درصد، حجم نمونه را 244 نفر انتخاب کردیم که با یک نفر ریزش 243 نفر باقیماندند. تعداد 244 نفراز مادران باردار طبق معیارهای ورود و خروج انتخاب شدند. سپس اطلاعات دموگرافیک-تاریخچه بیماری‌های قبلی –داروهای مصرفی-اطلاعات بارداری و آزمایش‌های بیمار ومعاینات مربوطه طی مراجعات روتین به پزشک توسط ماما ثبت گردید. در این مطالعه برای خانم‌های باردار سه ماهه دوم (هفته 16 الی 18) مراجعه‌کننده همزمان با آزمایش‌های غربالگری سه ماهه دوم، درخواست آزمایش لیپید پروفایل بعد 12ساعت ناشتا که شامل  LDL-HDL-TC-TGبود انجام گرفت و سپس جواب آزمایش¬ها برای هر بیمار توسط ماما ثبت گردید. علایم و نشانه های خطر پره‌اکلامپسی که مستلزم ارزیابی سریع بودند به مادران شرح داده شد که در صورت بروز این علایم قبل از ویزیت‌های روتین به پزشک مراجعه کنند. سپس طی مراجعات روتین شرح حال علائم خطر (شامل سر‌درد، تاری دید، الیگوری، تهوع استفراغ، سردرد شدید و درد یک چهارم فوقانی شکم یا اپیگاستر) و معاینات از نظر بررسی پره‌اکلامپسی صورت گرفت. این معاینات شامل: اندازه‌گیری وزن و بررسی تغییرات وزن مادر باردار، فشارخون، بررسی پروتئینوری با درخواست آزمایش جمع‌آوری ادرار 24 ساعته در صورت شک به پره‌اکلامپسی بود. در نهایت پس از جمع‌آوری اطلاعات نمونه‌ها و پیگیری آن‌ها تا پایان سه ماهه سوم و زایمان به دو گروه تقسیم شدند: 1. افرادی که پره‌اکلامپسی دارند، 2. افرادی که پره‌اکلامپسی ندارند.
تجزیه و تحلیل آماری
سپس به بررسی لیپید پروفایل این دو گروه پرداخته شد به این صورت که میانگین هریک از موارد لیپید پروفایل در هر یک از گروه‌ها با استفاده از آزمون t مستقل تعیین و با یکدیگر مقایسه شدند. سپس نقطه برش/حساسیت/ویژگی/ارزش اخباری مثبت و منفی هر یک از موارد لیپید پروفایل در تمایز بین دوگروه با استفاده از منحنی ROC تعیین گردید. بدین ترتیب که بعد از رسم منحنی ROC برای به‌دست آوردن نقطه برش، نقطه‌ای را به‌دست آوردیم که در آن نقطه مجموع حساسیت و ویژگی ماکسیمم شده بود. در ادامه بررسی شد که آیا میانگین هر یک از موارد لیپید پروفایل در هریک از گروه‌ها متفاوت است یا خیر. هم‌چنین جهت بررسی ارتباط لیپید پروفایل با ریسک پره اکلامپسی از رگرسیون لجستیک استفاده گردید و نسبت خطر حاصل از آن اندازه گیری شد و در نهایت میزان بروز پره اکلامپسی محاسبه گردید. متغیرهای مورد بررسی شامل LDL، HDL، TG، TC، سن و BMI بودند. در این مطالعه برای تجزیه و تحلیل داده‌ها از نرم‌افزار آماری  SPSS 20 و آزمون t مستقل و کوواریانس و کای اسکوئر و منحنیROC استفاده شد.
ملاحظات اخلاقی
پروپوزال این تحقیق توسط دانشگاه علوم پزشکی اصفهان تایید شده است (کد اخلاق. IR.MUI.REC.1396.3.024).
نتایج
در این تحقیق 243 خانم باردار مورد بررسی قرار گرفتند که دامنه سنی آن‌ها از 18 تا 38 با میانگین 25/9 و انحراف معیار 5/6 سال بود. 16 نفر از خانم‌ها (6/6‌%) مبتلا به پره‌اکلامپسی شدند. در مادرانی که دچار پره‌اکلامپسی نشدند 152 نفر (67‌%) به روش طبیعی و 75 نفر (33‌%) به روش سزارین زایمان کردند و در مادرانی که دچار پره‌اکلامپسی شدند 10 نفر (62/5‌%) زایمان طبیعی و 6 نفر (37/5‌%) زایمان سزارین داشتند و آزمون کای اسکوئر نشان داد که توزیع فراوانی نوع زایمان بین دو گروه تفاوت معنادار نداشت (P =0/71). آزمون t مستقل نشان داد که میانگین شاخص توده بدنی در مادرانی که دچار پره‌اکلامپسی شدند به‌طور معناداری بیشتر از مادرانی بود که دچار پره‌اکلامپسی نشدند(P <0/001). ضمناً میانگین سن بارداری هنگام زایمان در مادرانی که مبتلا به پره‌اکلامپسی شدند به طور معناداری کمتر از مادران غیر مبتلا به‌پره‌اکلامپسی بود (P <0/001) (جدول 1).
آزمون t مستقل نشان داد که میانگین TC و LDL در مادرانی که دچار پره‌اکلامپسی شدند به‌طور معناداری بیشتر از مادرانی بود که مبتلا پره‌اکلامپسی نشدند (P <0/001) اما میانگین HDL در مادرانی که مبتلا به پره‌اکلامپسی شدند به‌طور معناداری کمتر از مادرانی بود که دچار پره‌اکلامپسی نشدند (P <0/001) میانگین TG بین دو گروه اختلاف معنادار نداشت(P =0/21) . آزمون آنالیز کوواریانس با تعدیل متغیرهای شاخص توده بدنی و سن نیز نشان داد که میانگین(P =0/004) TC  و(P =0/002) LDL  در مادرانی که دچار پره‌اکلامپسی شدند به‌طور معناداری بیشتر از مادرانی بود که مبتلا پره‌اکلامپسی نشدند اما میانگین HDL در مادرانی که مبتلا به پره‌اکلامپسی شدند به‌طور معناداری کمتر از مادرانی بود که دچار پره‌اکلامپسی نشدند (P <0/001). میانگین TG بین دو گروه اختلاف معنادار نداشت(P =0/12) (جدول 2). با توجه به اینکه میانگین TC، LDL و HDL بین دو گروه اختلاف معنادار داشت جهت بررسی نقش پیشگویی کنندگی آنها در سه ماهه دوم بارداری در بروز پره‌اکلامپسی از منحنی راک استفاده شد. سطح زیر منحنی راک برای متغیر TC برابر 0/743، برای متغیر LDL برابر 0/809 و برای HDL مقدار 0/843 به‌دست آمد و با توجه به اینکه هر سه بیشتر از 0/7 بودند، مقادیر هر سه متغیر ارزش تشخیصی مناسبی جهت بروز پره‌اکلامپسی داشتند و بهترین پیشگویی کننده‌ها به ترتیب HDL، LDL و TC بودند. مقادیر حساسیت، ویژگی و هم‌چنین نقاط برش در جدول 3 آمده است. هم‌چنین جهت بررسی ارتباط  لیپید پروفایل با ریسک پره‌اکلامپسی از رگرسیون لجستیک استفاده گردید که نسبت خطر حاصل از آن شدت این ارتباط را نشان می¬دهد. یعنی به ازای یک واحد افزایش در LDL ریسک پره اکلامپسی 6/7‌% افزایش می‌یابد و به ازای یک واحد افزایش در HDL، ریسک پره‌اکلامپسی 9/6‌% افزایش می‌یابد که این دو از نظر آماری معنادار هستند (جدول 4). از دیگر نتایج محاسبه میزان بروز پره‌اکلامپسی می‌باشد که در این مطالعه 6/6 درصد به‌دست آمده است (جدول 5). هم‌چنین بعد از تعیین نقطه برش برای لیپید پروفایل فراوانی سطوح چربی در افراد مبتلا و غیر مبتلا به پره‌اکلامپسی محاسبه شد (جدول 6) که P-value در مورد TC و LDL معنی دار شد که نشان دهنده وجود ارتباط می‌باشد.
 جدول 1: میانگین شاخص توده بدنی (BMI) و سن بارداری هنگام زایمان به تفکیک بروز پره‌اکلامپسی در بارداری

1 Body Mass Index

جدول 2: میانگین پروفایل لیپیدی به تفکیک بروز پره‌اکلامپسی در بارداری


1 Total Cholesterol
2 Triglyceride
3 Low Dose Lipoprotein
4 High Dose Lipoprotein

نمودار 1: منحنی راک جهت بررسی ارزش پیش‌گویی کنندگی TC، LDL و شاخص توده بدنی برای بروز پره‌اکلامپسی

نمودار 2: منحنی راک جهت بررسی ارزش پیش‌گویی کنندگی HDL برای بروز پره‌اکلامپسی

جدول 3: سطح زیر منحنی، نقطه برش، حساسیت و ویژگی متغیرهای TC،LDL‌، HDL و شاخص توده بدنی جهت پیشگویی بروز پره‌اکلامپسی


جدول 4: ارتباط بین لیپید پروفایل و پره¬اکلامپسی با استفاده از رگرسیون لجستیک با در نظر گرفتن سن و BMI

         SE: Standard Error
         P: P-value
        RR: Risk Ratio
        CI: Confidence Interval
        L: Lower Bound
        U: Upper Bound
جدول 5: بروز پره اکلامپسی

   جدول 6: فراوانی سطوح چربی در افراد مبتلا و غیر مبتلا به پره¬اکلامپسی
  
1 آزمون کای اسکوئر            2 آزمون دقیق فیشر

بحث
نقش لیپیدها در پاتوفیزیولوژی پره‌اکلامپسی به‌طـور دقیق شناخته نشده است و از آن‌جایی کـه نقـش لیپیـدها در ایجاد آسیب اندوتلیال و آتروژنز شناخته شده است و در پـره‌اکلامپـسی نیـز مهـم‌تـرین فـاکتور دخیـل صـدمه اندوتلیال بوده که بـا ایجـاد صـدمه عروقـی و هیپوکـسی موضعی باعث خونریزی، نکروز و اختلالات ارگان‌هـای انتهایی می‌شود (17)، لذا این مطالعه با هدف بررسی نقش پیشگویی کنندگی لیپیدپروفایل درسه ماهه دوم بارداری در بروز پره‌اکلامپسی انجام گرفت و نتایج در مطالعه حاضر نشان داد؛ متغیرهای TC، LDL  و  HDLدر دو گروه تفاوت معناداری دارند؛ به‌گونه‌ای که به جز متغیر HDL میانگین متغیرهای TC و LDL در گروهی که مبتلا به پره‌اکلامپسی بودند بیشتر از گروه دیگر است. به عبارتی با افزایشTC و LDL، احتمال ابتلا به پره‌اکلامپسی نیز افزایش می‌یابد. لازم به ذکر است که این رابطه برای متغیر HDL به صورت عکس بوداما نتایج نشان داد که برای متغیر TG تفاوت معناداری در بین دو گروه وجود ندارد. هم‌چنین توزیع فراوانی نوع زایمان بین دو گروه تفاوت معنادار نداشت. BMI در مادران مبتلا به پره‌اکلامپسی به‌طور معناداری بیشتر از BMI مادران با فشار خون نرمال بود. علاوه بر این سن بارداری در هنگام زایمان در مادران مبتلا به پره‌اکلامپسی کمتر از مادران با فشار خون نرمال است. هم راستا با مطالعه حاضر در مطالعـه‌ای کـه توسـط ویزنیتسر و همکـاران در سـال 2009 انجـام شـده بـود سـطح لیپیـد در 9911 زن بــدون عــوارض قلبــی- عروقــی قبــل و حین حاملگی بررسـی شـد کـه افـزایش سـطح لیپیـد در حاملگی به‌طور معنی‌داری با بروز پره‌اکلامپسی ارتبـاط داشت (18). در مطالعه‌ای که توسط رای و همکاران در سال 2006 انجام شد، مشخص گردید سطح گلیسیرید پلاسمای مادر به‌صورت پایدار در کسانی که مبتلا به پره‌اکلامپسی شدند، بالا بود و بالاترین غلظت تری‌گلیسیرید با ریسک چهار برابری پره‌اکلامپسی نسبت به کسانی که تری‌گلیسیرید نرمال داشتند همراه بود (19). در مطالعــه‌ای کــه توســط دمیر و همکــاران انجــام شــده بــود ســطوح تریگلیسرید، کلسترول و LDL بین زنان پره اکلامپتیک و زنـان بـا حـاملگی طبیعـی اخـتلاف معنـی‌داری وجـود نداشت (20). که این قسمت نتایج با مطالعه واکاتسوکی و همکـاران متضاد بود و این تضاد می‌تواند ناشی از تعداد حجم نمونه در گروه‌ها بوده باشد. در یــک مطالعــه مقطعــی کــه توســط پانتاماپل و همکاران در سال 2008 انجام شده بود 60 حــاملگی نرمــال بــا 40 مــورد حــاملگی همــراه بــا پره‌اکلامپسی خفیـف و 48 مـورد حـاملگی همـراه بـا پرهاکلامپسی شدید مورد بررسی قرار گرفتند کـه سـطح تـــری گلیـــسرید، کلـــسترول،HDL  و LDL اخـــتلاف معنی‌داری بین سه گروه ند اشت و در نهایت نتیجه‌گیری شد که بین سطح لیپید و پره‌اکلامپسی ارتبـاطی وجـود نـدارد (21). از دیگر نتایج مطالعه حاضر دست‌یابی به حساسیت و ویژگی‌های TC (حساسیت 68/8 % و ویژگی 69/6% و ارزش اخباری مثبت 61/4 % و ارزش اخباری منفی 77/5 %) و LDL (حساسیت 75% و ویژگی 75/8‌% و ارزش اخباری مثبت 70/8‌% و ارزش اخباری منفی 81/6‌%) و HDL (حساسیت 76/2‌% و ویژگی 75‌% ارزش اخباری مثبت 71/1‌% و ارزش اخباری منفی 82/8‌%) بود که نسبتاً بالا بودند. هم‌چنین محاسبه نسبت خطر نشان داد که به ازای یک واحد افزایش در LDL ریسک پره اکلامپسی 6/7‌% افزایش می‌‌یابد و به ازای یک واحد افزایش در HDL ریسک پره اکلامپسی 9/6‌% افزایش می‌یابد و میزان بروز پره اکلامپسی 6/6 درصد می‌باشد.
نتیجه‌گیری
با توجه به حساسیت و ویژگی LDL، HDL و TC، تخمین آن در بیماران می‌تواند نقش پیشگویی کنندگی در بروز پره‌اکلامپسی داشته باشد. هم‌چنین با توجه به ارزش اخباری منفی، لیپید پروفایل به‌عنوان یک تست پیشگویی کنندگی منفی در تشخیص احتمالی بروز پره‌اکلامپسی در مواردی که لیپید پروفایل نرمال است می‌تواند مورد استفاده قرار گیرد. از این رو تشخیص زودرس این پارامترها در مدیریت بهتر پره‌اکلامپسی کمک می‌کند و در نتیجه از بروز عوارض مادری و جنینی می‌کاهد. هم‌چنین از جمله محدودیت‌های مطالعه حاضر، تعداد کم افراد مبتلا به پره‌اکلامپسی می‌باشد که با توجه به میزان شیوع پره‌اکلامپسی بهتر است تعداد افراد بیشتری مورد مطالعه قرار بگیرند.
سپاس‌گزاری
این مطالعه حاصل پایان‌نامه عرفانه کمالی دانشجوی پزشکی دانشگاه علوم پزشکی اصفهان می‌باشد.
حامی مالی: ندارد.
تعارض در منافع: ندارد.
 

References:
 
1-    Jeyabalan A. Epidemiology of Preeclampsia: Impact of Obesity. Nutr Rev 2013;71 Suppl 1: S18-S25.
2-    Backes CH, Markham K, Moorehead P, Cordero L, Nankervis CA, Giannone PJ. Maternal Preeclampsia and Neonatal Outcomes. J Pregnancy 2011; 2011: 214365.
3-    Uzan J, Carbonnel M, Piconne O, Asmar R, Ayoubi JM. Pre-Eclampsia: Pathophysiology, Diagnosis, And Management. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 467-74.
4-    Mustafa R, Ahmed S, Gupta A, Venuto RC. A Comprehensive Review of Hypertension in Pregnancy. J Pregnancy 2012; 2012: 105918.
5-    Mammaro A, Carrara S, Cavaliere A, Ermito S, Dinatale A, Pappalardo EM, et al. Hypertensive Disorders of Pregnancy. J Prenat Med 2009; 3(1): 1-5.
6-    Poon LC, Nicolaides KH. Early Prediction of Preeclampsia. Obstetrics and Gynecology International 2014; 2014: 297397.
7-    Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, Schlembach D, Moertl M, Zeisler H, et al. The Sflt-1/Plgf Ratio in Different Types of Hypertensive Pregnancy Disorders and its Prognostic Potential in Preeclamptic Patients. Am J Obstet Gynecol 2012; 206(1): 58.E1-.E8.
8-    El Khouly NI, Sanad ZF, Saleh SA, Shabana AA, Elhalaby AF, Badr EE. Value of First-Trimester Serum Lipid Profile in Early Prediction of Preeclampsia and its Severity: A Prospective Cohort Study. Hypertens Pregnancy 2016; 35(1): 73-81.
9-    Serrano NC, Guio-Mahecha E, Quintero-Lesmes DC, Becerra-Bayona S, Paez MC, Beltran M, et al. Lipid Profile, Plasma Apolipoproteins, And Pre-Eclampsia Risk in the Genpe Case-Control Study. Atherosclerosis 2018; 276: 189-94.
10-    Kalar MU, Kalar N, Mansoor F, Malik AR, Lessley T, Kreimer S, et al. Preeclampsia and Lipid Levels–A Case Control Study. International Journal of Collaborative Research on Internal Medicine & Public Health 2012; 4(10): 1738.
11-    Herrera E, Ortega-Senovilla H. Disturbances in Lipid Metabolism in Diabetic Pregnancy–Are These the Cause of the Problem? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24(4): 515-25.
12-    Powers RW, Catov JM, Bodnar LM, Gallaher MJ, Lain KY, Roberts JM. Evidence of Endothelial Dysfunction in Preeclampsia and Risk of Adverse Pregnancy Outcome. Reprod Sci 2008; 15(4): 374-81.
13-    Enquobahrie D, Williams M, Butler C, Frderick I, Miller R, Luthy D. Maternal Plasma Lipid Concentration in Early Pregnancy and Risk of Preeclampsia am J Hypertens. American J Hypertension 2004; 17(7): 574-81.
14-    Emet T, Üstüner I, Güven SG, Balık G, Ural ÜM, Tekin YB, et al. Plasma Lipids and Lipoproteins During Pregnancy and Related Pregnancy Outcomes. Archives of Gynecology and Obstetrics 2013; 288(1): 49-55.
15-    Jin WY, Lin SL, Hou RL, Chen XY, Han T, Jin Y, et al. Associations between maternal lipid profile and pregnancy complications and perinatal outcomes: a population-based study from China. BMC Pregnancy and Childbirth 2016; 16(1): 1-9.
16-    Carty DM, Delles C, Dominiczak AF. Novel Biomarkers for Predicting Preeclampsia. Trends in Cardiovascular Medicine 2008; 18(5): 186-94.
17-    Kenneth RJ, Berkowitz RS, Barbieri RL, Dunaif AE. Kistner's Gynecology and Women's Health. 7th Ed. Boston: Mosby Publication; 1999.
18-    Wiznitzer A, Mayer A, Novack V, Sheiner E, Gilutz H, Malhotra A, et al. Association of Lipid Levels During Gestation with Preeclampsia and Gestational Diabetes Mellitus: A Population-Based Study. American J Obstetrics and Gynecology 2009; 201(5): 482-E1.
19-    Ray J, Diamond P, Singh G, Bell C. Brief Overview of Maternal Triglycerides as a Risk Factor for Pre-Eclampsia. BJOG 2006 ; 113(4): 379-86.
20-    Demir B, Demir S, Atamer Y, Guven S, Atamer A, Kocyigit Y, et al. Serum Levels of Lipids, Lipoproteins and Paraoxonase Activity in Pre-Eclampsia. J Int Med Res 2011; 39(4): 1427-31.
21-    Punthumapol C, Kittichotpanich B. Comparative Study of Serum Lipid Concentrations in Preeclampsia and Normal Pregnancy. J Med Assoc Thai 2008; 91(7): 957-61.