ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

میگرن به‌عنوان شایع‌ترین سردرد مزمن (1) نوعی اختلال مزمن با پاتوفیزیولوژی پیچیده است که معمولاً همراه با التهابات عصبی-عروقی می‌باشد (2). براساس تعریف انجمن بین المللی درد، میگرن به دو نوع میگرن همراه با اورا یا علائم عصبی کانونی (MA) Migraine with aura و میگرن بدون اورا یا بدون علائم عصبی کانونی (MO) Migraine without aura طبقه‌بندی می‌شود (3). اورای میگرن یک عارضه عصبی کانونی می‌باشد که ممکن است پیش از میگرن و یا همزمان با حمله میگرنی بروز کند. اورا شامل علائمی به‌صورت اختلالات بینایی (مانند نورگریزی)، حسی (ازقبیل صداترسی) و حرکتی است که معمولاً در مدتی کمتر از یک ساعت اتفاق می‌افتد (منبع). یکی از مسایل مهم آن است که مبتلایان به میگرن بدون اورا (MO) نسبت به انواع محرک‌های درونی و بیرونی اعم از تغییرات فیزیولوژیک، هورمونی، تغییر برنامه غذایی، تغییرات آب و هوایی، زیست محیطی و اضطراب و هیجان و استرس حساس می‌باشند (4،3). اهمیت میگرن به‌دلیل شیوع گسترده آن در جهان و ایجاد ناتوانی‌های مختلف در مبتلایان است. بر اساس گزارش WHO میگرن جایگاه نوزدهم اختلالات ناتوان کننده انسان را دارا می‌باشد. میگرن سبب اختلال عملکرد بیمار می‌شود و منجر به آسیب‌های روانی، اجتماعی و اقتصادی قابل توجهی می‌شود (4). شیوع میگرن در بین زنان (15 درصد) بیشتر از مردان (7 درصد) است (5). سالانه بیش از 240 میلیون نفر در دنیا از میگرن و حمله سردرد رنج می‌برند (6). مطالعه انجام شده توسط رجبی و عباسی در باره شیوع سردردهای میگرنی در بین دانشجویان دختر دانشگاه خلیج فارس بوشهر نشان می‌دهد که 94/10 درصد این دانشجویان مبتلا به سردردهای میگرنی هستند. (7). در یک مطالعه در همدان، فراوانی میگرن در بین افراد مراجعه کننده به درمانگاه نورولوژی بیمارستان سینا 8/12% تعیین شد و بیشترین تعداد بیماران میگرنی (7/68%) زن بودند (4). عزیزی و همکاران (1396) در یک مطالعه فراتحلیلی، عوامل روان شناختی بروز میگرن را در ایران مورد بررسی قرار دادند. نتایج این مطالعه نشان داد که متغیرهای روان‌شناختی ازجمله عواطف و اختلالات خلقی و استرس با میگرن ارتباط دارند (8). توکسوپلاسما گوندی یک انگل تک یاخته درون سلولی اجباری مربوط به شاخه اپی کمپلکسا، رده اسپوروزوآ و خانواده سارکوسیستیده است (9). مخزن و میزبان طبیعی این انگل گربه‌ها و میزبان واسط آن طیف وسیعی از مهره‌داران خون‌گرم از جمله انسان می‌باشد. در انسان آلودگی به این تک‌یاخته می‌تواند منجر به عفونت توکسوپلاسموزیس حاد، مزمن و مادرزادی شود. توکسوپلاسما گوندی دارای سه مرحله مورفولوژیکی اووسیست، تاکی‌زوایت و کیست نسجی (برادی‌زوایت‌ها) است که هر سه برای انسان عفونت‌زا هستند (10). در افراد دچار نقص ایمنی اکتسابی، عفونت توکسوپلاسموزیس می‌تواند منجر به آنسفالیت و مرگ شود. هم‌چنین در خانم‌های باردار ابتلا به این بیماری انگلی مخصوصاً در سه ماهه اول آبستنی با خطر سقط جنین همراه می‌باشد (11). آلودگی به توکسوپلاسما گوندی با بلع اووسیست‌های رسیده به‌ واسطه غذا و آب و یا در اثر مصرف گوشت نپخته یا نیم‌پز آلوده به کیست‌های نسجی انگل اتفاق می‌افتد (12). آلودگی به توکسوپلاسما گوندی در کشورهای مختلف و جمعیت‌های انسانی جهان به‌طور گسترده‌ای گزارش می‌شود. تقریباً نزدیک به دو میلیارد نفر در سراسر دنیا دچار عفونت مزمن توکسوپلاسموزیس می‌باشند (13).
در ایران، گروهی از پژوهش‌گران در مطالعه خود در گرگان، عفونت توکسوپلاسما گوندی در بین خانم‌های باردار و فراوانی آنتی‌بادی IgG ضد‌توکسوپلاسما گوندی را 8/39% برآورد کردند (14). در یک مطالعه سرواپیدمیولوژیکی، احدی و همکاران (2010)، میزان شیوع توکسوپلاسموزیس مزمن (IgG) را در خانم‌های باردار اردبیل 47 درصد به‌دست آوردند (15). مطابق نظر پراندوتا (2007)، توکسوپلاسما گوندی ممکن است مسئول التهاب نوروژنیک به‌عنوان علت اصلی انواع سردردها از جمله میگرن و تنش عصبی بوده باشد. او هم‌چنین پیشنهاد کرد که بسیاری از اختلالات و تغییرات بیوشیمیایی و ایمونولوژیکی ناشی از التهاب و عفونت مزمن توکسوپلاسما گوندی، مسئوول و مسبب علائم عصبی مانند سردرد، سرگیجه و غش در کودکان و نوجوانان با ایمنی ناقص و نشانگان جسمی و روانی در بزرگسالان می‌باشند (16). یکی از مصادیق ارتباط توکسوپلاسموز با اختلالات نورولوزیک که با انجام مطالعات متعدد و با استفاده از روش‌های پژوهشی معتبر و دقیق مورد تایید قرار گرفته است شیزوفرنی است (17). براساس مطالعات in vivo، انگل توکسوپلاسما در فرآیند تهاجم به‌طور ترجیحی ماکروفاژها و سلول‌های دودمان دندریتیک را برای ایجاد عفونت مورد هدف قرار می دهد. در نتیجه، کیست‌های نسجی انگل در شکل مزمن، به‌صورت نهفته و مخفی در سیستم اعصاب مرکزی و عضله اسکلتی لوکالیزه و تثبیت می‌شوند (18). با توجه به ‌اینکه در عفونت مزمن و نهفته توکسوپلاسموز، انگل توکسوپلاسما گوندی در سیستم اعصاب مرکزی (CNS) مستقر می‌شود (توکسوپلاسموز مغزی) لذا می‌تواند زمینه‌ساز یا تشدید کننده برخی از بیماری‌ها یا اختلالات مرتبط با سیستم عصبی و مغز گردد. توکسوپلاسما گوندی در سیستم اعصاب مرکزی میزبانان واسط به‌خصوص انسان به‌صورت کیست های داخل نورونی مستقر می‌شود و به این خاطر، معمولا امکان از بین بردن آن‌ها توسط سیستم ایمنی بدن میزبان وجود ندارد. در افرادی که حتی دارای سیستم ایمنی کامل هستند آلودگی مغزی توکسوپلاسما باعث ایجاد سردردهای شدید و مزمن می‌شود (19). با توجه به شیوع گسترده میگرن در جوامع مختلف و ناتوانی‌های و عوارض مهم این اختلال در مبتلایان و از طرف دیگر، با عنایت به مشکلات و پیچیدگی‌هایی که در مسیر درمان موفقیت‌آمیز این عارضه وجود دارد، لذا بررسی ارتباط عفونت توکسوپلاسموز مزمن (توکسوپلاسموز مغزی) در مبتلایان به میگرن و میزان تاثیر این عفونت انگلی در بروز شدت میگرن می‌تواند جنبه نوآوری داشته باشد. هدف اصلی از انجام این تحقیق، بررسی و ارزیابی میزان شیوع عفونت توکسوپلاسموزیس مزمن در افراد مبتلا به میگرن و هم‌چنین بررسی ارتباط احتمالی بین عفونت توکسوپلاسموزیس مزمن و میگرن بود. به همین منظور، بعد از انتخاب افراد مبتلا به میگرن (گروه بیمار) و افراد سالم غیرمبتلا به میگرن (گروه شاهد)، سطح سرمی آنتی‌بادی IgG ضد‌توکسوپلاسما گوندی در این افراد اندازه‌گیری شد.
روش بررسی
این مطالعه از نوع توصیفی-تحلیلی بوده است. تعداد 100 نفر وارد مطالعه شدند که شامل 50 بیمار مبتلا به میگرن و 50 فرد سالم می‌باشند. افراد مورد مطالعه (گروه بیمار و گروه شاهد) به‌صورت تصادفی انتخاب شدند. برای از بین بردن تورش از روش یک‌سو‌کور استفاده شد. به این معنی که افراد مورد مطالعه به‌هیچ‌وجه نمی‌دانستند که در چه گروهی (بیمار یا شاهد) قرار دارند. هم‌چنین به‌منظور حذف تاثیر عوامل دموگرافیک مداخله‌گر، اقدام به همسان‌سازی و جورکردن افراد گروه بیمار و گروه شاهد از نظر سن و جنس، از بین مراجعه کنندگان هر دو گروه به درمانگاه  گردید. از طرف دیگر برای برطرف نمودن مداخله و عوامل تورش مربوط به اجرای آزمایشات، تمامی مراحل الایزا در یک آزمایشگاه و با یک دستگاه الایزا ریدر و توسط یک کارشناس متبحر انجام شد. پنجاه نفر (7 مرد و 43 زن در محدوده سنی 60-20 سال) مبتلا به میگرن با توجه به تاریخچه بیماری، علائم بالینی و تست میگرن (به‌عنوان گروه بیمار) توسط پزشک متخصص مغز و اعصاب (کلینیک مغز و اعصاب دکتر عباسی اردبیل) انتخاب شدند. در تشخیص میگرن و انتخاب افراد مبتلا به میگرن، شدت، فرکانس و طول مدت سردرد به‌عنوان معیارهای اصلی در نظر گرفته شدند. شدت سردرد از نمره صفر تا 10 براساس سئوالی که از بیمار می‌شد مشخص می‌شد (نمره 10 برای شدیدترین سردرد در طول عمر و نمره صفر برای نداشتن سردرد). فرکانس سردرد با تعیین تعداد سردرد در ماه و مدت سردرد بر اساس مدت زمان هر حمله سردرد به ساعت مشخص می‌گردید. هم‌چنین 50 نفر دیگر (7 مرد و 43 زن در محدوده سنی 60-20 سال) که سالم و فاقد سابقه و نشانه‌های ابتلا به میگرن بودند (به‌عنوان گروه شاهد) در نظر گرفته شدند. گروه شاهد نیز از بین مراجعه‌کنندگان به کلینیک مغز و اعصاب و زیر نظر پزشک متخصص مورد انتخاب قرار گرفتند. لازم به ذکر است که گروه شاهد از بین افرادی که در تست سردرد مزمن (میگرن) کاملاً منفی بودند و عارضه مهم دیگر و سابقه درمان میگرن نداشتند انتخاب شدند. و توزیع جنسیت و سن افراد گروه شاهد مطابق با گروه بیمار همگن و جورسازی گردید. معیارهای ورود و خروج در انتخاب افراد، سابقه بیماری و درمان آن‌ها بود. بنابراین، افرادی که سابقه درمان دارویی توکسوپلاسموز و میگرن داشتند از مطالعه خارج شدند. پس از اخذ مجوز از کمیته اخلاق دانشگاه و اخذ رضایت نامه از تمامی افراد تحت مطالعه، اطلاعات دموگرافیک و نتایج آزمایشات در پرسش‌نامه تحقیقاتی ثبت گردید. محل نمونه گیری و انجام آزمایشات آزمایشگاه آرین اردبیل بود. مقدار 5 میلی‌لیتر خون از هر فرد تحت مطالعه تهیه و پس از انجام سانتریفوژ، سرم خون تا زمان انجام آزمایش سرولوژیکی در دمای منهای 20 درجه سانتی‌گراد نگه‌داری شد. به‌منظور تشخیص عفونت توکسوپلاسموزیس مزمن، پس از تهیه و آماده‌سازی کیت سنجش آنتی‌بادی IgG ضد توکسوپلاسما گوندی (پیشتاز طب) اندازه‌گیری سطح سرمی آنتی‌بادی IgG با استفاده از روش ELISA و سنجش جذب نوری با دستگاه الایزا ریدر با فیلتر nm 450 انجام شد (آزمایشگاه تشخیص طبی آرین اردبیل). لازم به ذکر است که حساسیت و ویژگی کیت مورد استفاده جهت اندازه‌گیری آنتی‌بادی IgG ضد توکسوپلاسما به‌ترتیب 100 درصد و 17/99 درصد بود. مراحل انجام الایزا به این ترتیب بود که بعد از انتخاب تعدادی چاهک، نمونه‌ها را با محلول رقیق کننده به نسبت 1 به 101 رقیق کردیم. سپس 100 میکرولیتر از استانداردها در 10 چاهک و 100 میکرولیتر کنترل در 2 چاهک ودر بقیه چاهک‌ها 100 میکرولیتر از نمونه ریخته شد. چاهک‌ها به‌مدت 30 دقیقه انکوبه گردیدند. بعد از خالی کردن محتویات، چاهک‌ها 5 بار( هر بار با افزودن 300 میکرولیتر محلول شستشو به چاهک ها) شستشو شدند. سپس 100 میکرولیتر محلول آنزیم کنژوگه به داخل چاهک‌ها اضافه شده و انکوبه شدند. دوباره محتویات چاهک را خالی کرده و 5 مرتبه مورد شستشو قرار دادیم. در ادامه 100 میکرولیتر محلول کروموژن و رنگزا به چاهک ها افزوده شد و چاهک‌ها در تاریکی به‌مدت 15 دقیقه انکوبه گردیدند. سرانجام به هرچاهک 100 میکرولیتر محلول متوقف کننده اضافه گردید تا واکنش‌های آنزیمی متوقف شوند. برای سنجش جذب نوری هر چاهک از دستگاه الایزا ریدر با فیلتر 450 نانومتر استفاده و جذب نوری چاهک ها قرائت گردید. در این مطالعه، مقدار cut-off معادل IU/ml 10 و مقدار IU/ml 11-9 به‌عنوان محدوده مشکوک در نظر گرفته شد و بنابراین مقادیر بالای IU/ml 11 به‌عنوان توکسوپلاسموز مثبت محاسبه گردید.
تجزیه و تحلیل آماری
جهت بررسی آماری داده‌ها، از نرم‌افزار SPSS Version 18 استفاده شد. برای تعیین معنی‌دار بودن میزان سطح سرمی IgG ضد توکسوپلاسما گوندی در نمونه‌های سالم و بیمار (مبتلا به میگرن) از آزمون‌های کای اسکویر و t-test استفاده شد. سطح معنی‌داری کمتر از 05/0 جهت محاسبات آماری در نظر گرفته شد.
ملاحظات اخلاقی
پروپوزال این تحقیق، توسط کمیته اخلاق دانشگاه آزاد اسلامی واحد اردبیل مورد تایید قرار گرفته است (کد اخلاق IR.IAO.ARDABIL.REC.1396-12).
نتایج
از بین 50 نفر مبتلا به میگرن (گروه بیمار) 19 نفر دارای IgG آنتی‌توکسوپلاسما گوندی بالاتر از IU/ml 11 بودند (38%). در 2 مورد از افراد گروه بیمار مقادیر IgG بالاتر از IU/ml 700  بود. در حالی‌که در بین 50 نفر غیرمبتلا به میگرن (گروه شاهد)، 16 نفر دارای IgG آنتی‌توکسوپلاسما گوندی بالاتر از IU/ml 11  بودند (32%). ازطرف دیگر میانگین مقادیر IgG ضد‌توکسوپلاسما گوندی در بین 19 نفر مورد مثبت گروه بیمار (میگرن مثبت) IU/ml 42/173 و در بین 16 مورد مثبت گروه شاهد (میگرن منفی) IU/ml 25/68  محاسبه گردید. بیشترین تعداد مبتلایان به توکسوپلاسموز در گروه سنی 40-20 (63/52 %) قرار داشت. هم‌چنین میانگین مقادیر سرمی IgG ضد‌توکسوپلاسما گوندی در این گروه بیشتر از سایر گروه‌های سنی بود (جدول 1). هرچند در‌صد ابتلا به‌عفونت مزمن توکسوپلاسما گوندی در بین مبتلایان به ‌میگرن به‌مراتب بیشتر از گروه شاهد (غیرمبتلا به میگرن) بود ولی این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار نبود (p>0.05).  البته با مقایسه میانگین مقادیر سرمی IgG آنتی‌توکسوپلاسما گوندی در گروه بیمار و میگرن مثبت (42/173) و گروه شاهد و میگرن منفی (25/68) نتیجه گرفته می‌شود که غلظت و مقادیر سرمی IgG در مبتلایان به میگرن بیش از 5/2 برابر گروه غیر مبتلا به میگرن است و این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار می باشد (p<0.05). از نوزده مورد توکسوپلاسما مثبت در گروه بیمار (میگرن مثبت)، 3 نفر مرد (78/15%) و 16 نفر زن (22/84%) و از شانزده مورد توکسوپلاسما مثبت در گروه شاهد (میگرن منفی)، 5 نفر مرد (25/31 %) و 11 نفر زن (75/68%) بودند (جدول های 1و 2).
 

جدول 1: اطلاعات زمینه ای (سن و جنس) و میزان IgG سرمی توکسوپلاسما گوندی در پنجاه بیمار میگرنی (گروه بیمار)



جدول 2: اطلاعات زمینه ای (سن و جنس) و میزان IgG سرمی توکسوپلاسما گوندی در پنجاه فرد غیر مبتلا به میگرن (گروه شاهد)



بحث
در مطالعه حاضر، 50 نفر مبتلا به میگرن (گروه بیمار) و 50 نفر غیر میتلا به میگرن (گروه شاهد) انتخاب و از نظر آنتی‌بادی IgG ضد‌توکسوپلاسما گوندی سرمی با استفاده از روش الایزا بررسی شدند. در انتخاب افراد برای مطالعه، معیارهای مهم ورود و خروج عبارت از سابقه درمان دارویی توکسوپلاسموز و میگرن بود. آلودگی به توکسوپلاسما گوندی در گروه بیمار 38 درصد و در گروه شاهد 32 درصد بود. هر چند میزان ابتلا به توکسوپلاسموز در افراد میگرنی (گروه بیمار) 6 درصد بیشتر از گروه شاهد بود، ولی این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار نبود (061/0p=) . از طرف دیگر، میانگین غلظت سرمی آنتیبادی IgG آنتی توکسوپلاسما گوندی در گروه بیمار (میگرن مثبت) بیش از 5/2 برابر بالاتر از گروه شاهد (میگرن منفی) بود و این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار بود (p˂0.05). کوسه اوغلی و همکاران (2009) در مطالعه خود میزان آنتی‌بادی ضد توکسوپلاسما گوندی را با استفاده از روش الایزا در 104 بیمار میگرنی، 50 فرد سالم و 50 فرد دچار سردرد ناشی از رینوسینوزیت اندازه‌گیری و مقایسه نمودند. بر اساس نتایج این مطالعه، 2/44 % بیماران میگرنی، 26 % افراد سالم و 24 % افراد شاهد دچار رینوسینوزیت، از نظرIgG ضد توکسوپلاسما گوندی مثبت بودند. نتایج این بررسی نشان داد که بین میگرن و عفونت مزمن توکسوپلاسما گوندی ارتباط معنی‌داری وجود دارد. و احتمال دارد که عفونت توکسوپلاسما در التهاب نوروژنیک و در پاتوژنز میگرن نقش داشته باشد (20). در بررسی دیگری که توسط آلواردو و همکاران در سال 2018 انجام شد ارتباط مشخصی بین عفونت توکسوپلاسما گوندی (ازنظر IgG) و سردرد به‌دست نیامد. در این مطالعه، 105 بیمار مبتلا به سردرد مزمن (میگرن) و 105 فرد سالم و فاقد سردرد در بیمارستان عمومی شهر دورانگوی مکزیک از نظر مقادیر سرمی IgG و IgM ضد توکسوپلاسما گوندی با روش الایزا بررسی شدند. 8/4 درصد افراد مبتلا به میگرن و 7/6 درصد افراد سالم دارای آنتی بادی سرمی IgG ضد توکسوپلاسما بودند. هرچند درصد آلودگی به توکسوپلاسما درافراد میگرنی کمتر از افراد غیرمیگرنی بود ولی مقادیر و غلضت سرمی IgG ضد توکسوپلاسما گوندی در افراد مبتلا به سردرد مزمن (میگرنی) به‌طور معنی‌داری بیشتر از افراد سالم بود (p= 0.01) (19). در تحقیق انجام یافته توسط خادم وطن و همکاران (2014) وجود ارتباط بین عفونت توکسوپلاسما گوندی و افزایش خطر ایتلا به شیزوفرنی تایید شد و نتایج این مطالعه نشان داد که افراد مبتلا به شیزوفرنی در مقایسه با گروه کنترل دارای فراوانی آنتی‌بادی IgG ضد توکسوپلاسما گوندی بالاتری بوده اند (21). یافته‌های مطالعه حاضر با نتایج مطالعه کوسه اوغلی تا حدودی مشابهت دارد چرا که در مطالعه اخیر نیز درصد ابتلا به عفونت توکسوپلاسموز مزمن در بین افراد مبتلا به میگرن (38 درصد) بالاتر از افراد سالم و غیرمبتلا به میگرن (32 درصد) بود هرچند این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار نبود (061/0p=). در عین حال، نتایج مطالعه حاضر از نظر غلظت سرمی IgG ضد توکسوپلاسما تا حد زیادی با نتایج مطالعه آلواردو مطابقت دارد. به‌خاطر اینکه مقادیر و غلظت سرمی آنتی‌بادی IgG ضد توکسوپلاسما گوندی در مبتلایان به میگرن، به‌طور مشخص و معنی‌داری بالاتر از افراد گروه شاهد بود (026/.=p).
نتیجه‌گیری
براساس یافته‌های مطالعه حاضر نتیجه‌گیری می‌شود که میزان ابتلا به توکسوپلاسموز مزمن در افراد مبتلا به‌میگرن (38 درصد) تا حدودی بالاتر از افراد سالم و غیر مبتلا به میگرن (32 درصد) بود و از طرف دیگر مقادیر و غلظت سرمی IgG ضد‌توکسوپلاسما گوندی در افراد مبتلا به میگرن (IU/ml 42/173) به‌صورت مشخص و معنی‌داری بیشتر از افراد سالم (IU/ml 25/68) بود (026/.=p). از محدودیت‌های مطالعه حاضر، عدم تمایل به همکاری برخی از افراد انتخاب شده در انجام آزمایشات بود که منجر به جایگزینی این قیبل افراد می‌شد.
سپاس‌گزاری
این مقاله مستخرج از پایان‌نامه خانم نیلوفر جویانی دانش‌آموخته کارشناسی ارشد میکروب‌شناسی دانشگاه آزاد اسلامی واحد اردبیل می‌باشد. حامی مالی این تحقیق، معاونت پژوهش و فناوری دانشگاه آزاد اسلامی واحد اردبیل بودند. نویسندگان مقاله از معاونت محترم پژوهش و فناوری دانشگاه آزاد اسلامی واحد اردبیل و هم‌چنین از کارکنان محترم آزمایشگاه آرین اردبیل تشکر و قدردانی به‌عمل می‌آورند.
حامی مالی: معاونت پژوهش و فناوری دانشگاه آزاد اسلامی واحد اردبیل
تعارض در منافع: وجود ندارد.
 

References:
 
1-    Gholamreza-Mirzaee M, Kheiri S, Khosravi S, Koshdel A, Keyvani Z, Amini Z. Iron Therapy and Migraine Headache. J Sharekord Univ Med Sci 2012; 13(6): 56-62. [Persian]
2-    Celikbelik A, Adam M. The Relationship between Dry Eye and Migraine. Acta Neurol Belg 2015; 115(3): 329-33.
3-    Sadeghian H, Karimzadeh F, Jafarian M. Mechanisms Involved in Pathophysiology of Different Types of Migraines. Shafaye Khatam 2013; 1(4): 50-54. [Persian]
4-    Ahmadpanah M, Kakekhani H, Ghaderzadeh P. Investigation of Prevalence and Clinical Characteristics of Migraine Patients Referred to The neurology department of Sina Hospital, 2010. Psj 2014; 12(4): 1-6. [Persian]
5-    Ayatollahi SMT, Sahebi L, Borhani Haghighi A. Epidemiologic and Clinical Characteristics of Migraine and Tension-Type Headaches among Hospitals Staffs of Shiraz (Iran). Acta Medica Iranica 2009; 47(2): 115-120.
6-    Ayatollahi SMT, Cheraghian B. An Epidemiologic Model for Risk Factors of Migraine and Tension Type Headaches among Primary Schools Teachers of Shiraz, 2003. J Kerman University of Medical Sciences 2005; 12(2): 85-92. [Persian]
7-    Rajabi S, Abbasi Z. The Epidemiology of Migraine Headaches and the Efficacy of Fordyce's Happiness Training on Reducing Symptoms of Migraine and Enhancing Happiness. Contemporary Psychology 2015; 9(2): 89-100. [Persian]
8-    Azizi M, Aghamohammadian Sharbaf HR, Mashhadi A, Asgari Ebrahimabad MJ. A Meta-Analysis of Psychological Factors of Migraines in Iran. Health Psychology 2017; 6(2): 88-100. [Persian]
9-    Edrissian GhH, Rezaeian M, Ghorbani M, Keshavarz H, Mohebali M. Medical Protozoology. 1st ed. Tehran: Idenovin; 2015: 168-189. [Persian]
10-    Dubey JP. Toxoplasmosis of Animals and Humans. 2 st ed. New York: CR Press, Taylor & Francis Group; 2010: 73-93.
11-    Markell EK, Voge M, John DT. Medical Parasitology. Missouri: Saunder; 2006: 140-149.
12-    Raeghi S, Rostamzade Z, Sepehrvand N. Prevalence of Toxoplasma Gondii IgG and IgM in Kidney Transplant Patients in Urmia, 2009-2010. JNKUMS 2011; 2(4): 29-32. [Persian]
13-    Prandota J. Migraine Associated with Patent Foramen Ovale may be caused by Reactivation of Cerebral Toxoplasmosis Triggered by Arterial Blood Oxygen Desaturation. Int J Neurosci 2010; 120(2): 81-7.
14-    Sharbatkhori M, Dadi Moghaddam Y, Pagheh AS, Mohammadi R, Hedayat Mofidi H, Shojaee S. Seroprevalence of Toxoplasma Gondii Infections in Pregnant Women in Gorgan City, Golestan Province, Northern Iran-2012. Iranian J Parasitol 2014; 9 (2): 181-87.
15-    Ahadi MT, Chinifroush M, Shokrabadi M, Amini S, Jafari AR. A Sroepidemiological Study of Toxoplasmosis in Pregnant Women in Ardabil, Iran, Using ECLIA Technique. In: Medimond s.r.l. Proceedings of the XII International Congress of Parasitology ICOPA; 2010 Aug 15-20; Melbourne: Australia; 2010. P. 193-7.
16-    Prandota J. Recurrent Headache as the Main Symptom of Acquired Cerebral Toxoplasmosis in Nonhuman Immunodeficiency Virus-Infected Subjects with No Lymphadenopathy: The Parasite may be Responsible for the Neurogenic Inflammation Postulated as a Cause of Different Types of Headaches. Am J Ther 2007; 14(1):63-105.
17-    Flegr J. Neurological and Neuropsychiatric Consequences of Chronic Toxoplasma Infection. Curr Clin Micro Rpt 2015; 2: 163-72.
18-    Butcher BA, Reese ML. Boothroyd JC, Denker EY. Interactions between Toxoplasma Effectors and Host Immune Responses.  In: Toxoplasma Gondii, 2nd ed.  Elsevier; 2014: 505-19.
19-     Alvarado-Esquivel C, Rico-Almochantaf YDR, Sanchez-Anguiano LF, Quinones-Canales G, Hernandez-Tinoco J, Torres-Gonzalez J, et al. Toxoplasma Gondii Infection and Headache: A Matched Case-Control Study in Public Hospital in Durango City, Mexico.  J clin Med Res 2018; 10(1): 27-31.
20-     Koseoglu E, Yazar S; Koc I. Is Toxoplasma Gondii a Causal Agent in Migraine? Am J Med Sci 2009; 338(2): 120-2.
21-    Khademvatan S, Saki J, Khajeddin N, Izadi-Mazidi M, Beladi R, Shafiee B, et al. Toxoplasma Gondii Exposure and the Risk of Schizophrenia. Jundishapur J Microbiol 2014; 7(11): e12776.