ماهنامه علمی پ‍ژوهشی

مقدمه
لب‌ها محلی برای بروز ضایعات خوش‌خیم و بدخیم متنوعی هستند. ضایعات لب در طیف وسیعی از بیماری‌های ارثی و اکتسابی ایجاد می‌گردند. درگیری لب در جریان بیماری‌های اکتسابی ممکن است ناشی از بیماری‌های پوستی و یا به عنوان قسمتی از علائم بالینی بیماری‌های سیستمیک و نیز عارضهای از مصرف دخانیات باشد. در مواردی درگیری لب اولین علامت از یک بیماری سیستمیک است و تعدادی از ضایعات پاتولوژیک نیز منحصر به لب هستند. شرایط آب و هوایی و اشعه ماورابنفش هم چنین مصرف دخانیات به‌علت ایجاد تغییرات حرارتی و شیمیایی از علل آسیب به لب هستند (3-1) .وضعیت خاص آناتومیک لب سبب تنوع و تغییر شکل بالینی ضایعات در این ناحیه شده و تعدادی از این ضایعات تمایل به بدخیمی دارند. شبکه لنفاوی وسیع در لب موجب گسترش و متاستاز سریع بدخیمی‌ها در این ناحیه می شود که می‌تواند منجر به ناتوانی و حتی مرگ ومیر در افراد مبتلا شود ( 5, 4). شایع ترین ضایعه خوش‌خیم در کامیشور :فیبروما، در لب تحتانی:کراتوز فعال و در لب فوقانی: خال اینترادرمال است (6). از طرفی فراوانی ضایعات خوش‌خیم بسته به نوع ضایعه در مرد و زن متفاوت هستند (7) .در زن‌ها همانژیوما، فیبروما و خال اینترا درمال بیشترین فراوانی را دارند و در مردان شایع‌ترین ضایعه کراتوز فعال است. در مطالعه اپیدمیولوژی و هیستولوژی کانسر لب انجام شده توسط Géraud و همکارانش در سال 2012 نشان داده شد که  تعداد زنان مبتلا به تومور لب فوقانی و تعداد مردان مبتلا به تومور لب تحتانی بیشتر از مطالعات قبلی است و هم‌چنین برخلاف کتب مرجع، شایع‌ترین محل درگیری ضایعات بدخیم در این مطالعه لب فوقانی بود (8). در مطالعه Silapunt و همکارانش در سال 2004 ، برخلاف مطالعات قبلی درگیری بازال سل کارسینوما در مردان و زنان یکسان گزارش شد (9) .کانسر لب غالباً از حاشیه مرزی که در تماس با لب فوقانی نمی‌باشد و در معرض نور خورشید است، منشا می گیرد .تومورهای لب فوقانی غالباً در نزدیکی خط وسط ایجاد می‌شوند که حدود 8‌-2% کل کانسرهای لب را تشکیل می‌دهند. تومورهای لب تحتانی و محل اتصال دو لب به ترتیب 90-98 % وکمتر از 1% کل کانسرهای لب را تشکیل می‌دهند بیشتر از 33‌% بیماران مبتلا به کانسر لب، دارای مشاغل در هوای آزاد هستند و باعث شده مدت طولانی در معرض نور خورشید باشند که فاکتور مهمی برای کانسر لب است. لبها به علت فقدان لایه پیگمانته محافظ، مستعد تغییرات فعال هستند. اسکواموس سل کارسینوما و بازال سل کارسینوما شایع‌ترین تومور‌های لب هستند (10,11) و بیشترین شیوع در مردان سفید پوست  با میانگین سنی 50 سال گزارش شده است.کانسر لب حدود 0/6% تمام کانسر‌ها را در آمریکا به خود اختصاص داده است. ریسک فاکتورهای کانسر لب مواجهه با آفتاب و مصرف الکل و تنباکو است و شاید این‌ها دلیل بیشتر بودن کانسر لب در مردان باشد (12). ضایعات لب از نظر شیوع و تظاهرات بالینی با ضایعه مشابه آن بر روی پوست تفاوت دارند و تشخیص این ضایعات نیازمند اطلاعات و تجربه کلینیکوپاتولوژیک کافی می‌باشد .از طرفی تشخیص سریع، به موقع و اقدام درمانی مناسب موجب افزایش طول عمر و حتی عمر طبیعی بیمار خواهد شد. از این رو جهت درمان ضایعات بدخیم لب از رادیوتراپی در افراد مسن و برداشتن تومور با حاشیه کافی در افراد جوان‌تر و در بعضی موارد از داروهای اینترفرون آلفا و کرم ایمیکویمود استفاده می‌شود. در ضایعات خوش‌خیم از لیزر،کرایوسرجری، برداشتن کامل ضایعه و داروهایی از قبیل کورتیکواسترویید و آنتی‌بیوتیک استفاده می‌شود (13). با توجه به کویری بودن و تابش شدید نور خورشید در استان یزد که یکی از مهم‌ترین ریسک فاکتورهای کانسر لب می‌باشد. هم‌چنین عدم بررسی هم زمان ضایعات خوش‌خیم و بدخیم لب در استان یزد، نادر بودن مطالعه در ایران و آسان‌تر شدن برخورد اولیه تشخیصی با دانستن شایع‌ترین ضایعات لب و علائم بالینی آن‌ها در استان یزد، تصمیم گرفتیم توزیع فراوانی و یافته‌های کلینیکوپاتولوژیک ضایعات لب را در بین بیماران مورد بررسی قرارداده و راه‌کار‌های تازه ای را در جهت پیشگیری درمان و جلوگیری از عود این ضایعات تا حد امکان ارائه دهیم.
روش بررسی
این مطالعه به صورت گذشته نگر و توصیفی- تحلیلی از مطالعه پروندههای پاتولوژی بیماران ارجاع شده به بیمارستان شهید صدوقی یزد که در بین سال‌های 1391-1387 تحت بیوپسی لب قرارگرفته‌اند، انجام شد. در این مطالعه افراد مراجعه‌ کننده به دپارتمان درماتولوژی با محدوده سنی 93-4 سال با علائم بالینی ندول، زخم، خون ریزی، پوسته ریزی، خارش، درد، پلاک اریتماتو و هایپرپیگمانتاسیون در ناحیه لب که تحت بیوپسی لب قرار گرفتند به مطالعه وارد شدند و در صورت عدم دسترسی به بیمار و یا عدم تمایل به همکاری جهت تکمیل اطلاعات از مطالعه خارج شدند .تهیه مقاطع بافتی از نمونه های ارسالی از دپارتمان درماتولوژی با تشخیص کلینیکال ضایعات خوش‌خیم و بدخیم لب طی مراحل پایدارسازی با فرمالین10‌%، طبق روش‌های معمول تهیه مقاطع آسیب‌شناسی و رنگ آمیزی هماتوکسیلین -ائوزین صورت گرفته، سپس تشخیص هیستوپاتولوژیک نهایی توسط یک متخصص پاتولوژی توسط میکروسکوپ نوری مدل labomed lx 500 با عدسیهای 10،4 و 40 انجام شد. در نهایت بر اساس سن، جنس، علائم بالینی و محل آناتومیک ضایعه پرسش‌نامه‌ای تنظیم گردیده و با توجه به اطلاعات و داده‌های موجود در پرونده های ارجاع شده به بخش پاتولوژی بیمارستان شهید صدوقی و تماس با بیماران پرسش‌نامه تکمیل گردید.
تجزیه و تحلیل آماری
داده‌ها توسط نرم افزار آماری16   SPSS version و آزمون مربع‌کای و آزمون دقیق فیشر  Chi- SquareوFisher’s Exact Test  تحلیل شد. در این مطالعه P کمتر 0/05 معنی‌دار تلقی شد.
ملاحظات اخلاقی
پروپوزال این تحقیق توسط دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد تایید شده است .
نتایج
در این مطالعه که در یک دوره 5 ساله انجام شد، 158بیمار مراجعه کننده به بیمارستان شهید صدوقی یزد شامل77 مرد و81 زن با محدوده سنی 93-4 سال مورد بررسی قرار گرفتند. 72/15% ازضایعات مورد بررسی خوش‌خیم و27/85% از آن‌ها بدخیم بودند. در بین ضایعات بد‌خیم اسکواموس‌سل‌کارسینوما با 54/5‌% بیشترین فراوانی و در بین ضایعات خوش‌خیم آسیب‌های واکنشی با 53/5‌% بیشترین فراوانی را به خود اختصاص داده است. بیشترین فراوانی در ضایعات خوش‌خیم در گروه سنی 40-1 و در ضایعات بدخیم در گروه سنی70-41 سال است. ارتباط معناداری بین گروه‌های سنی و انواع ضایعات خوش‌خیم و بد‌خیم وجود ندارد (جدول 1). فراوانی ضایعات خوش‌خیم لب در زنان و فراوانی ضایعات بدخیم در مردان بیشتر است. ارتباط معناداری بین انواع ضایعات خوش‌خیم و جنسیت وجود دارد بدین صورت که تومور خوش‌خیم، ضایعات التهابی و خال اینترا‌درمال به‌صورت معناداری در زنان و آسیب‌های واکنشی و پیش سرطانی در مردان بیشتر است (P=0/035) (جدول 2). بیشترین فراوانی ضایعات خوش‌خیم در لب تحتانی (71/1%) و بیشترین فراوانی ضایعات بدخیم در لب فوقانی (66/66%) است. ارتباط معناداری بین انواع ضایعات بدخیم و محل درگیری وجود دارد، بدین صورت که اسکواموس سل کارسینوما در لب تحتانی و بازال‌سل‌کارسینوما در لب فوقانی به‌صورت معناداری بیشتر است (0/0001>P) توزیع فراوانی انواع ضایعات خوش‌خیم و بدخیم لب  بر حسب محل درگیری در جدول 3 نشان داده شده است. بر اساس Pهای به‌دست آمده ندول و هایپرپیگمانتاسیون در خال اینترا درمال،خون‌ریزی در تومور خوش‌خیم و پوسته‌ریزی در ضایعات پیش سرطانی به‌ صورت معناداری بیشتر است. هم‌چنین زخم به‌صورت معناداری در ضایعات بدخیم و خوش‌خیم بیشتر است (0/0001>P) اما تفاوت معناداری بین انواع ضایعات بدخیم با سایر علائم بالینی وجود ندارد (جدول 4). تومورهای خوش‌خیم لب شامل همانژیوما، کراتو آکانتوما‌، پلئومورفیک آدنوما، لنفانژیوما و پیلوماتریکوما می‌باشند که همانژیوما با 59/1% بیشترین فراوانی را به خود اختصاص داده است (نمودار 1). توزیع فراوانی آسیب‌های واکنشی  لب شامل موکوسل، واکنش به جسم خارجی، پیوژنیک گرانولوما، واکنش بافتی لیکنوئید، تروماتیک فیبروما، فیبرواپی‌تلیال هایپرپلازی و تروماتیک نوروما در نمودار 2 نشان داده شده است که بیشترین فراوانی مربوط به موکوسل با 49/1% می‌باشد. ضایعات پیش سرطانی شامل اکتینیک شیلاتیس و لیکنوئید دیسپلازی می‌باشند که اکتینیک شیلاتیس با 71/42% بیشترین فراوانی را به خود اختصاص داده است. در ضایعات التهابی لب سندرم شوگرن با 64/8% بیشترین فراوانی را به خود اختصاص داده است (نمودار 3).
 
جدول 1: تعیین و مقایسه توزیع فراوانی گروه‌های سنی در انواع ضایعات خوش‌خیم و بدخیم لب

                        برحسب آزمون Fisher’s Exact Test ارتباط معناداری بین گروه‌های سنی با انواع ضایعات خوش‌خیم و بدخیم وجود ندارد.

جدول 2:تعیین و مقایسه توزیع فراوانی گروه‌های جنسی در انواع ضایعات خوش‌خیم و بدخیم لب

بر حسب آزمون Fisher’s Exact Test ارتباط معنادار برای ضایعات خوش‌خیم و طبق آزمون  Chi- Squareعدم ارتباط معنادار برای ضایعات بدخیم با جنسیت گزارش شد.

جدول 3: تعیین و مقایسه توزیع فراوانی انواع ضایعات خوش‌خیم و بدخیم لب بر حسب محل درگیری

بر حسب  آزمون Fisher’s Exact Test ارتباط معنادار برای ضایعات بدخیم و عدم ارتباط معنادار برای ضایعات خوش‌خیم با محل درگیری گزارش شد.

جدول 4: تعیین و مقایسه توزیع فراوانی انواع ضایعات خوش‌خیم و بدخیم لب بر حسب علائم بالینی

  
برای بررسی ارتباط بین Fisher’s Exact Test وChi -Squareاز آزمون انواع ضایعات خوش‌خیم و بدخیم با علایم بالینی استفاده شده است.


نمودار 1: درصد توزیع فراوانی انواع تومور های خوش‌خیم


نمودار2: درصد توزیع فراوانی انواع آسیب‌های واکنشی درصد توزیع فراوانی انواع ضایعات التهابی (3)

نمودار 3: درصد توزیع فراوانی انواع آسیب‌های التهابی
 بحث
این مطالعه بر روی 158 بیمار با ضایعات خوش‌خیم و بدخیم لب در طی 5 سال انجام شد، که شامل 77 مورد مرد (48/8%) و81 مورد زن (51/2%) می‌باشد. در مطالعه مشابه انجام شده توسط اوسترن و همکارانش در برزیل شامل 49/7% زن و 50/3% مرد، مطالعه دکتر انصار و همکارانش در همدان شامل 72/5% مرد و 27/5% زن می‌باشد. (14, 1). در مطالعه ما 72/15% مبتلا به ضایعات خوش‌خیم و 27/85% مبتلا به ضایعات بدخیم لب هستند که مشابه مطالعه انجام شده توسط اوسترن و همکارانش است که بیشترین فراوانی را در ضایعات خوش‌خیم گزارش کردند (4). در مطالعه کاراکیناریس و همکارانش در یونان 33/3% مبتلا به ضایعات خوش‌خیم و 7 /66% مبتلا به ضایعات بدخیم لب بودند (6). در این مطالعه 68/2% ضایعات بدخیم را مردان و 31/8% آن را زنان تشکیل می‌دهند که  نشان دهنده درگیری بیشتر مردان نسبت به زنان در ضایعات بدخیم لب است که مشابه مطالعات انجام شده در مکزیک، ایتالیا و آلمان است که احتمالاً به دلیل استفاده بیشتر مردان از سیگار و مواجهه بیشتر با نور آفتاب به‌دلیل انجام مشاغل خارج از خانه توسط مردان است که هر دو از ریسک فاکتورهای مهم کانسر لب است. (16, 15, 8). 41/2% از ضایعات خوش‌خیم در این مطالعه را مردان و 58/8% را زنان به خود اختصاص می‌دهند که نشان دهنده درگیری بیشتر زنان نسبت به مردان در ضایعات خوش‌خیم لب است که با آمار کتب مرجع هم‌خوانی دارد (17). هم‌چنین با مطالعه کاراکیناریس و همکارانش در یونان (50/7% ضایعات خوش‌خیم لب را زنان و 49/3% را مردان شامل می‌شوند) مطابقت دارد (6). محدوده سنی بیماران مطالعه کنونی بین 93- 4 سال است که تقریباً مشابه با مطالعه اپیدمیولوژیک ضایعات لب در برزیل توسط اوسترن و همکارانش در سال 2011 می‌باشد که بر روی 1034 بیمار با ضایعات لب در محدوده سنی 96-2 سال انجام شده است (14). بیشترین فراوانی ضایعات خوش‌خیم در این بررسی متعلق به گروه سنی 40 سال و کمتر است که تقریباً با آمار کتب مرجع هم‌خوانی دارد که بیشترین فراوانی این ضایعات را در سنین کمتر از50 سال دانسته است (6). بیشترین فراوانی در ضایعات بدخیم مربوط به گروه سنی 70-41 است که تقریباً مشابه مطالعه انجام شده در ایتالیا است که بیشترین فراوانی ضایعات بدخیم را سنین 45 سال و بیشتر گزارش کردند (16). در مطالعه جراد در آلمان بیشترین فراوانی در دهه 9-8 گزارش شده است که احتمالاً به ‌دلیل شرایط بهداشتی، اقتصادی بهتر و هرم سنی آن ناحیه است و شاید در منطقه ما افراد مسنی که دچار ضایعات لب می‌شوند مراجعه کمتر به پزشک دارند (8). در این بررسی برای ضایعات بدخیم،لب بالا (66/66%) شایع‌ترین مکان است که مشابه مطالعه انجام شده در آلمان (54% ضایعات بدخیم در لب بالا) است، البته لب تحتانی در کتب مرجع شایع‌ترین محل درگیری گزارش شده است و در این مطالعه هیچ عاملی برای توجیه فراوانی ضایعات بدخیم در لب فوقانی پیدا نکردیم (6). در این مطالعه فراوانی ضایعات خوش‌خیم در لب تحتانی بیشتر است که با مطالعه انجام شده دریونان (56/42%) هم‌خوانی دارد که شاید به این دلیل است که لب تحتانی بیشتر در معرض تروما و عوامل محرک محیطی قرار دارد (6). در این بررسی شایع‌تر‌ین بدخیمی لب از نوع اسکواموس سل کارسینوما با فراوانی 54/5% ضایعات است. فراوانی این تومور درکشور مکزیک (59/3%‌) تقریباً مشابه آمار ما و در آلمان با فراوانی 41‌% به‌عنوان دومین بدخیمی لب گزارش شد (16, 15, 8). فراوانی این تومور در سنین 71 سال و بالاتر بیشتر از سایر سنین بود که مشابه گزارش کتب مرجع است که فراوانی این تومور را در افراد مسن بیشتر دانسته است. (18, 6). هم‌چنین در مطالعه ما میزان رخداد اسکواموس سل کارسینوما در لب تحتانی بیشترین فراوانی را دارد که با آمار کتب مرجع و سایر مطالعات انجام شده در کشورهای ایتالیا، آلمان ومکزیک هم خوانی دارد (16, 15, 8, 6). در این بررسی شایع‌ترین علامت بالینی اسکواموس سل کارسینوما زخم (58/3%) است که در کتب مرجع هم به عنوان شایع‌ترین علامت این تومور ذکر شده است (2). در مطالعه انجام شده در آلمان وجود زخم در اسکواموس سل کارسینوما 21/3% گزارش شده است (8). در مطالعه ما بازال سل کارسینوما با فراوانی 45/5% از لحاظ میزان وقوع دومین بدخیمی لب است که بیشترین فراوانی را در مردان دارد و با آمارکتب مرجع (‌مردان بیشتر از زنان مبتلا می‌شوند) هماهنگ است اما در مطالعه لئونارد درتگزاس فراوانی این تومور در هر دو جنس تقریباً یکسان گزارش شده است (15, 6). شایع‌ترین علامت بالینی بازال سل کارسینوما در این مطالعه ندول (60‌%) و زخم (50%) و یکی از نادرترین علائم پلاک اریتماتو (10% ) است‌. علامت بالینی بازال سل کارسینوما از نظر وجود زخم مشابه مطالعه انجام شده در تگزاس است که شایع ترین علامت بالینی در این تومور را زخم گزارش کرده‌اند و هم‌چنین طبق کتب مرجع شایع‌ترین علائم بالینی در بازال سل کارسینوما ندول، زخم و پلاک اریتماتو است که وجود پلاک اریتماتوبا مطالعه ما هم خوانی ندارد (19, 9, 6). هم‌چنین در مطالعه ما بازال سل کارسینوم در لب فوقانی بیشترین فراوانی را دارد که با آمار کتب مرجع و سایر مطالعات انجام شده در کشورهای ایتالیا، آلمان ومکزیک هم‌خوانی دارد (16, 15, 8, 6). شایع‌ترین ضایعات خوش‌خیم لب همانژیوم (19/28%)، اکتینیک کیلاتیس 17/14%) و نووس اینترادرمال (14/28%) در مطالعه انجام شده در یونان است که با توجه به محدود بودن مطالعه ما ضایعات خوش‌خیم در 5 دسته طبقه بندی شدند و بیشترین فراوانی در ضایعات واکنشی و کمترین فراوانی در خال اینترا‌درمال گزارش شد (6). در این بررسی شایع‌تر‌ین تومور خوش‌خیم لب همانژیوم، شایع‌ترین ضایعه واکنشی در لب موکوسل است که با مطالعه انجام شده در برزیل هم‌خوانی دارد (14). در این مطالعه خال اینترا‌درمال فقط در زنان گزارش شده است که با توجه به اینکه زنان توجه بیشتری به مسائل زیبایی خود نسبت به مردان دارند می‌توان این مسئله را تا حدودی توجیه کرد. در این بررسی نووس اینترا درمال در لب فوقانی بیشتر از لب تحتانی بود که مشابه مطالعه انجام شده در یونان (نووس شایع‌تر‌ین ضایعه لب فوقانی گزارش شد) است (6). در این مطالعه 17 نوع ضایعات خوش‌خیم مورد بررسی قرار گرفته‌اند اما با توجه به محدود بودن جامعه آماری این مطالعه، این ضایعات در پنج دسته کلی (تومورهای خوش‌خیم‌، آسیب‌های واکنشی، ضایعات پیش بدخیم، ضایعات التهابی و خال اینترادرمال) طبقه‌بندی شدند و امکان بررسی ارتباط ضایعات خوش‌خیم به تفکیک نوع ضایعه با سن، جنس، محل درگیری و علایم بالینی امکان‌پذیر نبود.
نتیجه‌گیری
در این مطالعه به‌طور کلی ارتباط معناداری بین ضایعات بدخیم با عواملی از جمله سن ،جنس، محل درگیری و زخم وجود دارد. اما انواع ضایعات به تفکیک با متغیرهای سن، جنس و علائم بالینی ارتباط معناداری نداشتند. در هر فرد مسن با علائم بالینی زخم مزمن و ندول در لب ابتدا باید اسکواموس سل کارسینوم را رد نمود. این تومور با بالا رفتن سن افزایش چشم‌گیری داشته لذا تشخیص به موقع و درمان مناسب نقش مهمی در بقا بیماران می‌تواند داشته باشد.
سپاس‌گزاری
از گروه محترم آسیب‌شناسی دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد، کمال تشکر و قدردانی را داریم. این مقاله از پایان‏نامه دوره دکترای عمومی به راهنمایی دکتر منصور مقیمی و نگارش دکتر پگاه کمال استخراج گردیده است.
حامی مالی: ندارد.
تعارض در منافع: وجود ندارد.
 

References:
 
1-     Ansar A, Farshchian M. The Survey of Frequency, Clinical and Pathological Aspects of Lip and Oral Mucosal Lesions on 199 Patients during 1991-98. Avicenna J Clin Med 2002; 9(2). [Persian]
2-    Lovas  JG, Harsanyi BB, Elgeneidy Akjos. Oral Lichenoid Dysplasia: a Clinicopathologic Analysis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1989; 68(1): 57-63.
3-    İyidal AY, Gül Ü, Kılıç A. Number and Size of Acquired Melanocytic Nevi and Affecting Risk Factors in Cases Admitted to the Dermatology Clinic. Postepy Dermatologii I Alergologii  2016; 33(5): 375-80.
4-    Irani S. Pre-Cancerous Lesions in the Oral and Maxillofacial Region: A Literature Review with Special Focus on Etiopathogenesis. Iran J Pathol 2016; 11(4): 303-22. [Persian]
5-    Farmer RW, Mccall L, Civantos FJ, Myers JN, Yarbrough WG, Murphy B, et al. Lymphatic Drainage Patterns in Oral Squamous Cell Carcinoma: Findings of the ACOSOG Z0360 (Alliance) Study. Otolaryngol Head Neck Surg 2015; 152(4): 673-7.
6-    Ntomouchtsis A, Karakinaris G, Poulolpoulos A, Kechagias N, Kittikidou K, Tsompanidou C, et al. Benign Lip Lesions. A 10-Year Retrospective Study. Oral and Maxillofacial Surgery 2010; 14(2): 115-8.
7-    Mortazavi H, Safi Y, Baharvand M, Rahmani S. Diagnostic Features of Common Oral Ulcerative Lesions: An Updated Decision Tree. Int J Dent 2016; 2016: 7278925.
8-    Géraud C, Koenen W, Neumayr L, Doobe G, Schmieder A, Weiss C, et al. Lip Cancer: Retrospective Analysis of 181 Cases. J Dtsch Dermatol Ges 2012; 10(2): 121-7.
9-    Silapunt S, Peterson SR, Goldberg LH, Friedman PM, Alam MJJ-AAOD. Basal Cell Carcinoma on the Vermilion Lip: A Study of 18 Cases. J Am Acad Dermatol 2004; 50(3): 384-7.
10-    Agrawal R, Chauhan A, Kumar P. Spectrum of Oral Lesions in a Tertiary Care Hospital. J Clin Diagn Res 2015; 9(6): EC11-EC3.
11-    Mangabeira AC, Gerais-Brazil MC-MJC. Lip Squamous Cell Carcinoma In A Brazilian Population: Epidemiological Study and Clinicopathological Associations. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2011; 16(6): e757-62.
12-    Gondak RO, Da Silva-Jorge R, Jorge J, Lopes MA, Vargas PA. Oral Pigmented Lesions: Clinicopathologic Features and Review of the Literature. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2012; 17(6): E919-E24.
13-    Moretti A, Vitullo F, Augurio A, Pacella A, Croce A. Surgical Management of Lip Cancer. Acta Otorhinolaryngol Ital 2011; 31(1): 5-10.
14-    Osterne RLV, Costa FWG, Mota MRL, Patrocínio RMSV, Alves APNN, Soares ECS, et al. Lip Lesions in a Brazilian Population. J Craniofac Surg 2011; 22(6): 2421-5.
15-    Maruccia M, Onesti M, Parisi P, Cigna E, Troccola A, Scuderi Njar. Lip Cancer: A 10-Year Retrospective Epidemiological Study. Anticancer Res 2012; 32(4): 1543-6.
16-    Luna-Ortiz K, Güemes-Meza A, Villavicencio-Valencia V, Mosqueda-Taylor Ajmo, Patologia Oral Y Cirugia Bucal. Upper Lip Malignant Neoplasms. A Study of 59 Cases. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2012; 17(3): E371.
17-     Burns T,  Breathnach S, Cox N, Griffiths CH . Rook's  Textbook of Dermatology. 8th Ed. Country New York, United States: Wiley-Blackwell; 2013: 3324-57.
18-    Dacosta Byfield S, Chen D, Yim YM, Reyes C. Age Distribution of Patients with Advanced Non-Melanoma Skin Cancer in the United States. Arch Dermatol Res 2013; 305(9): 845-50.
19-    Al-Qarqaz F, Marji M, Bodoor K, Almomani R, Al Gargaz W, Alshiyab D, et al. Clinical and Demographic Features of Basal Cell Carcinoma in North Jordan. J Skin Cancer 2018; 2018: 2624054.