دوره 29، شماره 1 - ( فروردین 1400 )                   جلد 29 شماره 1 صفحات 3420-3437 | برگشت به فهرست نسخه ها


XML English Abstract Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Naghd Abadi F, Vahidi B. Analysis of the Effects of Hyperthermia with Magnetic Nanoparticles on Cancer Tissues. JSSU. 2021; 29 (1) :3420-3437
URL: http://jssu.ssu.ac.ir/article-1-4819-fa.html
نقدآبادی فاطمه، وحیدی بهمن. تحلیل اثر گرمادرمانی با نانوذرات مغناطیسی بر بافت های سرطانی. مجله علمي پژوهشي دانشگاه علوم پزشكي شهید صدوقی يزد. 1400; 29 (1) :3420-3437

URL: http://jssu.ssu.ac.ir/article-1-4819-fa.html


متن کامل [PDF 2217 kb]   (103 دریافت)     |   چکیده (HTML)  (181 مشاهده)
متن کامل:   (213 مشاهده)
مقدمه
گرما‌درمانی که به آن هایپرترمیا هم می‌گویند، یکی از روش‌های درمانی سرطان است که در آن بافت بدن را به دماهای بالا می¬رسانند (تا حدود 45 درجه سانتی‌گراد). تحقیقات نشان داده است که دماهای بالا می‌توانند سلول‌های سرطانی را تخریب کرده و از بین ببرد و معمولاً حداقل آسیب را به بافت¬های سالم می¬رساند. هایپرترمیا می¬تواند با کشتن سلول‌های سرطانی و آسیب رساندن به پروتئین‌ها و ساختارهای میان سلولی، تومور را از بین ببرد. درمان به روش هایپرترمیا در حال مطالعه در کلینیک¬ها به¬صورت آزمایشی است (مطالعه روی افراد) و هنوز به‌‌صورت گسترده انجام نمی‌شود (1،2). ذرات نانو ساختار با خواص نوری قابل تغییر و اندازه¬های متفاوت، بیان کننده روش¬های جدیدی برای گرما‌درمانی هستند که از آن‌ها می‌توان به استفاده از نانو لوله‌های طلا اشاره کرد که می¬تواند تابش¬های مادون قرمز را به گرما تبدیل کند و سلول¬های سرطانی را از بین ببرد (3). سابقه مطالعات در زمینه استفاده از نانوذرات مغناطیسی در درمان سلول‌های سرطانی به 50 سال قبل بر می‌گردد. هر چند درسال‌های اخیر آزمایش¬ها و بررسی¬های متعدد، کاربرد بالینی گرمادرمانی با استفاده از مواد نانومغناطیسی را تایید کرده‌اند؛ اما عملی شدن این روش به‌دمای آزاد شده از چرخش نانوذرات در یک میدان مغناطیسی با فرکانس 500- 50 کیلوهرتز بستگی دارد. با وجود این، فاکتورهای مغناطیسی موثّر بر کارایی روش گرمادرمانی هنوز به‌طور کامل مشخص نشده است (4). با وجود مطالعات گسترده در زمینه گرمادرمانی، اختلاف¬ها و تناقضاتی در بین مطالعات از نظر میزان درجه حرارت، مدت زمان لازم حرارت‌دهی، تعداد دفعات حرارت¬دهی در این روش وجود دارد و پروتکل واحدی در این زمینه موجود نیست که این امر باعث بروز مشکلاتی در مورد ارزیابی و مقایسه روش‌های مختلف گرمادرمانی شده است (5). نانو ساختارهای مغناطیسی که برای گرمادرمانی مورد استفاده قرار می‌گیرند، می‌توانند فرومغناطیس یا فری‌مغناطیس باشند که بدون حضور میدان هم از خود خاصیت مغناطیسی نشان می¬دهند و ذرات نانو‌ مغناطیسی مانند آهن¬رباهای ثابت دارای اسپین‌های مغناطیسی هستند که همه در یک جهت منظم شده‌‌اند؛ یک میدان مغناطیسی متغیّر می¬تواند انرژی لازم را برای غیر هم جهت کردن اسپین¬های مغناطیسی در ماده نانو ساختار فراهم کند. این انرژی مغناطیسی وقتی آزاد شود، می‌تواند به انرژی گرمایی تبدیل شود، زیرا برای انجام تغییر جهت دوباره در اسپین¬های مغناطیسی، این انرژی‌ها می‌تواند نانوساختارهای مغناطیسی را هم‌چنین به‌صورت فیزیکی بچرخاند که انرژی گرمایی حاصل از این تغییر جهت برای ایجاد گرما در درون سلول استفاده می‌شود (6). هم‌چنین، اصطکاک ایجاد شده حاصل از چرخش نانوساختارهای مغناطیسی درون سیال با لزجت و غلظت بالا تا رسیدن به حالت تعادل فیزیکی می¬تواند باعث ایجاد گرما شود. پس، روش ایجاد گرما توسط سیال مغناطیسی برای درمان سرطان شامل تزریق سیال مغناطیسی حامل نانو ساختارهای مغناطیسی به¬طور مستقیم درون تومورهای سرطانی است، وقتی که بیمار در یک میدان مغناطیسی متغیّر با فرکانس‌های نزدیک به‌سیگنال رادیویی قرار گیرد که در این صورت نانوذرات مغناطیسی ایجاد گرما می‌کنند و تومور سرطانی را از بین می¬برند. هم‌چنین در روش‌هایی از لیزر یا مایکروویو یا التراسوند برای ایجاد گرما در بافت استفاده می¬شود (7،8). از جمله نانو ساختارهای مغناطیسی که در چند سال اخیر مورد توجه قرار گرفته است، فریت کبالت می‌باشد. خواص مناسب فیزیکی، شیمیایی و مغناطیسی خود و نیز دارا بودن ویژگی-های مهمی مانند نفوذپذیری بالا، اتلاف مغناطیسی کم، تغییر شکل بر اثر مغناطش و هم‌چنین سختی مکانیکی و پایداری شیمیایی بالا از جمله ویژگی¬های فریت کبالت (CoFe2O4) است (9). مطالعاتی که بر روی کشت سلول در شرایط بیرون از بدن و هم‌چنین نتایجی که از سلول‌های القا شده در داخل بدن به‌دست آمد، توجیه قانع¬کننده¬ای برای کاربرد بالینی گرمادرمانی ارائه داده است. با این وجود، میزان پاسخ به دوز گرمایی، به فاکتورهایی از قبیل رده سلولی و سایر شرایط ریز محیطی نظیر PH وابسته است (1). نتایجی که اخیراً از مطالعات بالینی به¬دست آمده است، بینش جدیدی درباره سازوکار هایپرترمیا و درمان سرطان ایجاد کرده است (10). تصور می¬شود که هایپرترمیا، حساسیت تومور را به درمان‌های دیگر از طریق عوامل ریز محیطی، نظیر PH تحت تاثیر قرار می‌دهد. یک فرضیه این است که هیپوکسی که به دنبال افزایش PH ناحیه¬ای از بدن که دچار تومور شده است ایجاد می¬شود، نواحی توموری مقاوم را زودتر در معرض حذف قرار می‌‌دهد. علت آن حساسیت بالای این نواحی نسبت به هیپوکسی است (1). در مطالعه دیوی و همکاران (11) گزارش شد که استفاده از گرمادرمانی دو مزیت اصلی در درمان سرطان دارد. نخست اینکه در چرخه سلولی معمولا فاز S نسبت به تشعشع مقاومت نشان می¬دهد. اما این فاز نسبت به گرما بیشترین آسیب‌پذیری را دارد. بنابراین، روش ترکیبی اشعه‌درمانی با گرمادرمانی نتیجه موثرتری دارد. مزیت دیگر این است که وجود گرمادرمانی برای کشتن سلول سرطانی که با روش اشعه درمانی دچار هیپوکسی شده است، الزامی است. اما به‌کارگیری این روش‌ها به‌ صورت بالینی دارای مشکلاتی است؛ از جمله این¬که بهترین دما و زمان برای به‌کارگیری این روش ترکیبی باید تعیین شود و مسئله بعدی در گرمادرمانی موضعی، آسیب دیدگی بافت‌های مجاور است که همواره باید مورد توجّه قرار گیرد. مطالعات بسیاری در حوزه مدل‌سازی گرمادرمانی بافت¬های سرطانی از دیدگاه انتقال حرارت انجام گرفته است. در عمده مطالعات گذشته، فرض می‌شد توزیع نانو ذرات داخل تومور یکنواخت است. عطار و همکارانش در سال 2014 (12) در ارتباط با بررسی توزیع دمای بافت سرطانی تحت درمان با سیال مغناطیسی گزارش دادند که با فرض یک توزیع غیر یکنواخت از نانو‌ذرات داخل تومور، پروفیل دمای بافت قابل بررسی است. هم‌چنین اثر گرمایی سیال مغناطیسی در بافت کبد یک خوک به¬صورت تجربی بررسی شد. در آن مطالعه، معادله انتقال حرارت زیستی پنس برای یک هندسه با توزیع غیرهمگون نانوذرات داخل بافت سرطانی که در معرض یک میدان مغناطیسی AC قرار دارد، حل شد. نتایج به¬وضوح، اهمیت توزیع نانوذرات در بافت را نشان داد. حتی کمی تمایل تمرکز توزیع نانوذرات از بافت سرطانی به سمت بافت سالم، می¬تواند احتمال آسیب به بافت سالم را به-صورت چشمگیری افزایش دهد (12). یکی دیگر از روش¬های هایپرترمیا که مدل‌سازی می¬تواند به¬بهبود آن کمک کند، روش RFA Radiofrequency Ablation است. در سال 2012، لیو و همکارانش روند RFA در قلب را مدل‌سازی کردند و برای این کار از معادله انتقال حرارت زیستی هایپربولیک استفاده شد که رفتار موج حرارتی را به کمّیت تبدیل می¬کند و نتایج به¬دست آمده با نتایج حاصل از حل مساله با معادله انتقال حرارت زیستی مرسوم پنس مقایسه شد. در این تحقیق، یک مدل پیچیده برای درنظر گرفتن فیزیک مساله و هندسه محیط قلبی ساخته شد. برای تحلیل با هر دو معادله هایپربولیک و پنس از روش اجزای محدود استفاده شده است. ضرایب انتقال حرارت و ولتاژهای متفاوتی اعمال شده¬اند تا شرایط متفاوت را شبیه¬سازی کنند. میزان آسیب، دمای بیشینه و دمای یک ناحیه به¬خصوص به ¬عنوان معیارهایی برای ارزیابی نتایج شبیه‌سازی در نظر گرفته شدند. مطالعات نشان داد که در حین درمان، میزان آسیب در برخی زمان‌ها می‌تواند به 20% برسد. میزان تفاوت، قابل توجّه و غیر قابل چشم¬پوشی است. از مشاهدات این بررسی می‌توان به تفاوت در دمای بیشینه و ناحیه آسیب به‌‌میزان چشم‌گیر اشاره کرد و این¬که نمی¬توان در بازه معیّن 120 ثانیه، از آن صرف¬نظر کرد. با در نظر گرفتن ویژگی‌های پیچیده‌تر نظیر مشخصات ماده متغیر با دما و زمان آسودگی متفاوت، این مقایسه باید مجدّداً انجام شود (13). نوع دیگری از روش¬های گرمادرمانی که برای آن مدل‌سازی صورت گرفته است، لیزر درمانی است. لیزر درمانی می‌‌تواند به‌تنهایی و یا با فرستادن نانولوله‌ها یا نانوذراتی به درون تومور برای تشدید تاثیر لیزر انجام شود که برای هر دو حالت مدل‌سازی-هایی صورت گرفته است. در سال 2005، هی و همکارانش (14) روی مدل‌سازی لیزر درمانی با لحاظ کردن تغییر نرخ جریان خون و توزیع فشار جزئی اکسیژن (PO2) کار کردند. هدف مطالعه آن‌ها، بررسی تغییر نرخ جریان خون و توزیع فشار جزئی اکسیژن در تومورهای انسانی توسط حل همزمان دو مدل عددی حین لیزر درمانی است. یک مدل حرارتی دو بعدی اجزای محدود از سینه یک انسان با تومور داخل آن، تهیه شد. گردش خون داخل سینه توسط یک معادله یک‌بعدی غیرخطی جریان سیال جهنده مدل‌سازی شد. توزیع PO2 داخل مویرگ‌ها، رگ¬های تومور و بافت اطراف توسط مدل آنالیز کروگ فراهم شد. درنهایت، تغییرات دمای متوسط یک تومور، جریان خون و PO2 در طی گرم کردن با لیزر توسط حل همزمان مدل‌های گردش خون، اجزای محدود حرارتی و انتقال اکسیژن محاسبه شد. روسی و همکارانش (15) در سال 2012 لیزر درمانی را با به¬کارگیری نانولوله¬ها به¬کمک نرم افزار کامسول مدل‌سازی کردند. درمان فوتوترمال با نانومیله‌‌های طلا (GNRs) روش جدید از درمان‌های بسیار کم تهاجمی برای بافت¬های سرطانی است. برای طراحی تنظیمات و شرایط مناسب، مهم است که اثرات حرارتی به¬وجود آمده اطراف ذرات نانو (در مدل با ابعاد نانو) بررسی شود. در این مطالعه، این بررسی برای همسایگی و داخل بافت سرطانی (در مدل با ابعاد میکرو) انجام شد. یک مدل دو بعدی وابسته به دما از این فعل و انفعال نوری طراحی شد. از سطح مقطعی از نانولوله‌های طلا که جاذب تلقی می¬شد، برای محاسبه جذب نوری نانولوله طلا استفاده شد. در ادامه، معادله انتقال حرارت زیستی برای توصیف اثر فوتوترمال میان نانولوله‌های طلا و محیط اعمال شد. نتایج پس از پردازش می‌تواند برای محاسبه بازه دمای امن و محتمل و طول درمان برای تخریب تمام تومور کمک کند. در سال 2015، آزادی و نبئی (16) با شبیه‌سازی عددی دو روش درمان حرارتی فیبروادنومای پستان، مدل‌هایی از درمان حرارتی با لیزر و هم‌چنین حذف بافت با امواج رادیوفرکانسی را ارزیابی کردند. در این پژوهش، تحلیل حرارتی و حل معادله انتقال حرارت زیستی پنس با استفاده از روش اجزای محدود انجام شد. حجم بافت آسیب دیده در سه حد دمایی 43، 47 و 50 درجه سانتی‌گراد به¬دست آمد. نتایج نشان داد که بیشینه دمای بافت در استفاده از تابش لیزر بیشتر از بیشینه دما در استفاده از امواج رادیوفرکانسی است. با این وجود، بیشتر بودن حجم بافت آسیب دیده در روش رادیو فرکانسی در مقایسه با درمان با لیزر نشان می‌‌دهد که این روش برای تومورهایی با اندازه بزرگتر مناسب¬تر است. در سال 2016، هاتمی و همکاران (17) در پژوهشی نانوذرات گرافن کبالت را برای هایپرترمیا و تشخیص با MRI به‌کار بردند. در این پژوهش، کامپوزیت¬ها به‌روش شیمیایی سنتز شدند. گرافن اکساید به¬ عنوان ماده پایه درنظرگرفته شد و نانوذرات کبالت با اندازه 15 نانومتر روی صفحات گرافن نشانده و مشاهده شد که تمرکز کبالت در نانوکامپوزیت در حدود 80 درصد است. هم‌چنین، سمّیت نانوکامپوزیت گرافن/کبالت بررسی شد. در سال 2016، پارسه (18) در پژوهشی نانوذرات کبالت فریت را سنتز و تاثیر آن‌ها بر سلول¬های سرطانی در گرمادرمانی را بررسی کرد. در این پژوهش که در محیط آزمایشگاهی خارج از بدن صورت گرفته است، نانوذرات در محیط سلولی کشت داده شده تزریق شد و تحت گرمادرمانی قرار گرفت. هم‌چنین گرمادرمانی بدون حضور سلول نیز انجام شد. در پژوهش پیش‌رو با کمک داده‌‌‌های تجربی حاصل از آزمایشات خارج از بدن موجود زنده و وارد کردن داده‌ها به‌عنوان ورودی مدل‌سازی، شرایط برای حالت داخل بدن موجود زنده پیش‌بینی می‌شود و به‌‌کمک روابط انتقال حرارت حاکم بر بافت‌ها و ابزار¬‌های اجزای محدود بر اساس خروجی که از جنس کانتورهای توزیع دماست، برای نحوه درمان تصمیم گرفته می‌شود و می‌توان درمان را بهبود بخشید. آن¬چه به¬طور اساسی این پژوهش را متمایز می‌نماید، استفاده از داده‌های حاصل از آزمایشات تجربی به¬عنوان ورودی مدل‌سازی است که می‌تواند تا حد خوبی دقّت را برای پیش‌بینی آن¬چه در واقعیت رخ می‌دهد، بالا ببرد و نتایج بهتری ارائه کند. مدل‌سازی ارائه شده به¬ صورت متقارن محوری (Axisymmetric) انجام می‌‌شود که با در نظر گرفتن حالتی متقارن قابل تعمیم به شرایط سه‌بعدی، می‌تواند بهتر از نتایج مدل‌سازی دو بعدی باشد. از دیگر ویژگی¬های نوآورانه این تحقیق می‌توان به در نظرگرفتن خواص لایه‌‌های مختلف پوست برای سنجیدن دمای پوست و سوختگی آن با توجّه به حسّاسیت بیشتر پوست نسبت به¬ بافت سالم مجاور آن اشاره کرد. هم‌چنین تاثیر محل، تعداد و دمای تزریق جداگانه مورد بررسی قرار می‌گیرند.
روش‌بررسی
از آنجا که هزینه آزمایش¬ها در شرایط داخل بدن موجود زنده بالاست، معمول است که پیش از انجام آزمایش و برای کاهش هزینه‌ها، مدل‌سازی انجام شود. در این راستا، در این پژوهش از روش¬های محاسباتی استفاده شده است. برای نزدیک شدن نتایج مدل‌سازی به آنچه در واقعیت رخ می‌دهد، از نتایج آزمایشات خارج از بدن موجود زنده یعنی نمودار افزایش دمای نانوذرات بر حسب زمان برای غلظت‌‌های مختلف محلول تزریق شده، به¬عنوان ورودی نرم¬افزار استفاده شده است. به‌ این شکل می‌توان پیش‌بینی خوبی از روند درمان در شرایط داخل بدن موجود زنده داشت. در این تحقیق، از هیچ سلول انسانی یا حیوانی استفاده نشده و پژوهش کاملا به‌‌صورت شبیه‌‌سازی در محیط کامپیوتری انجام شده است.
2-1-    رابطه انتقال حرارت حاکم بر بافت‌ها
ایجاد گرما به کمک نانوذرات مغناطیسی یک روش گرما افزایی است که طی آن، به‌وسیله میدان مغناطیسی، گرمای کافی به نانوذرات و در نتیجه به تومور می‌دهند و مدتی در این دما می‌ماند تا از بین برود. نگرش مهندسی کمک بسیاری به سایر علوم کرده است. در این حوزه نیز می‌توان با نگرش مهندسی بر پدیده انتقال حرارت بافت‌ها، محاسبات نسبتاً دقیقی از روند افزایش دما و در نتیجه از بین رفتن بافت تومور داشت. این محاسبات می‌تواند کمک زیادی به مؤثر واقع شدن درمان کند. برای این کار، ابتدا باید روابط انتقال حرارت حاکم بر بافت‌ها را استخراج نمود. رابطه (1) نشان دهنده رابطه پنس برای بافت‌ها است (13):
 
که در آن   ثابت زمانی،   چگالی بافت، C ظرفیت حرارتی بافت، T دما، k تانسور هدایت دمایی بافت،   چگالی خون،   ظرفیت حرارتی خون،   دمای خون،   نرخ جریان خون،   منبع گرمایی متابولیک و  منبع گرمایی محیط خارج می‌باشد. میزان گرمای جذب شده بافت‌های مختلف بر اساس ضریب جذب آن‌ها متفاوت است. بررسی‌ها نشان می‌دهد ضریب جذب گرمای تومور 40 برابر ضریب جذب گرمای بافت سالم است. این میزان را می‌توان با تزریق مواد شیمیایی به تومور افزایش داد (19).
2-2-    مراحل حل مساله
2-2-1-    تعیین هندسه
ابتدا باید فرضیاتی برای تعیین هندسه صورت گیرد. با توجه به کاربرد محدودیت‌های دسترسی به تومور برای تزریق نانوذرات و استفاده راحت‌‌تر برای درمان تومور‌های کم¬عمق، فرض می‌کنیم توموری کروی شکل به قطر 5 میلی‌‌متر است که مرکز آن 5 میلی‌متر زیر سطح پوست قرار دارد و درون یک المان حجمی استوآن‌های نماینده شامل پوست و بافت سالم مجاور آن می‌باشد. قطر این استوانه 20 میلی‌متر و همین‌طور ارتفاع آن هم 12 میلیمتر است که از 1 میلی‌متر درم، 1 میلی‌متر اپیدرم، 4 میلی‌متر هیپودرم و 6 میلی¬متر بافت مجاور پوست تشکیل شده است. ضخامت لایه پوست مجموعاً 6 میلی‌متر است. تصویری از هندسه به¬کار رفته برای مدل‌سازی در این پژوهش در شکل 1 آمده است. دایره تو خالی که در شکل مشاهده می‌شود، همان محل تزریق محلول حاوی نانوذرات است. قطر آن 1 میلی‌متر درنظر گرفته شده که در صورت نیاز می‌توان آن را تغییر داد. هم‌چنین هندسه¬هایی با فرض تزریق در خارج از مرکز تومور در شکل 2 مشاهده می‌شود و هم‌چنین تزریق در چند محل با حجم محلول کمتر نیز در شکل 3 آمده است.
2-2-2-    یافتن خواص بافت‌ها و به‌کار‌گیری آن‌ها
در این مرحله از مراجع معتبر که شامل خواص مکانیکی مواد هستند، می‌توان خواص لایه‌های مختلف بافت پوست یعنی درم و اپیدرم و هیپودرم، بافت مجاور سالم اطراف تومور و بافت تومور را پیدا کرد (20). این خواص مطابق جدول 1 فرض شد.
2-2-3-    روش حل عددی
برای حل این مسئله، روش اجزای محدود در نظر گرفته شد. با توجّه به نیاز به توزیع دما در هر لحظه از درمان، آنالیز گذرا تحلیل مناسبی به‌نظر می‌رسد. زیرا مسئله را وابسته به زمان حل می‌کند. برای انتخاب نرم‌افزار مناسب، روابط حاکم و نوع آنالیز اهمیت دارند. با توجّه به معادلات زیست گرما  Bioheat حاکم بر این مساله، مناسب‌ترین نرم‌افزار برای حل، نرم‌افزار کامسول شناخته شد. دلیل این امر توانایی‌های بالای این نرم‌افزار برای در نظر گرفتن فیزیک‌های گوناگون حاکم بر مسئله است. برای هندسه نیز یک المان حجمی نشانگر RVE (Representative Volume Element) انتخاب شده که درون آن لایه‌هایی از پوست و قسمتی از بافت زیر پوست شامل تومور قرار دارند. برای پیدا کردن شبکه مناسب هندسه مذکور، آنالیز استقلال حل از شبکه محاسباتی صورت گرفته تا جواب-های مساله، مستقل از اندازه شبکه حل شود. درنهایت، کوچک‌ترین اندازه شبکه که استقلال از شبکه در آن برقرار باشد، برای حل انتخاب شد. دلیل این امر، حل کردن مساله با پایین‌ترین هزینه محاسباتی ممکن است. در شکل‌های 4، 5 و 6، سه شبکه بررسی شده با اندازه¬های مختلف و نمودار توزیع دمای حاصل از حل با هر کدام را مشاهده می¬کنیم. لازم به ذکر است که المان‌های استفاده شده از نوع مثلثی متقارن محوری هستند. سپس شرایط مرزی تعیین شد. برای این کار با استفاده از داده‌های حاصل از آزمایشات تجربی بر روی نانوذرات کبالت فریت پوشش داده شده با پلی‌اتیلن‌گلیکول برای کاهش چسبندگی که در پژوهش پارسه و همکاران آمده است، یک نمودار دما بر حسب زمان در هندسه محل تزریق وارد شد (18). برای ساده‌سازی محاسبات، توسط نرم‌افزار متلب یک نمودار چندجمله‌ای درجه دوم بر داده‌های موجود گذرانده شد که در شکل 7 مشاهده می‌شود. این نمودارها مربوط به سه غلظت 0/005 و 0/01 و 0/0025 گرم بر میلی‌لیتر می‌باشد و هر سه مربوط به فرکانس 350 کیلوهرتز هستند که در بازه‌ی فرکانسی میدان مغناطیسی آزمایش‌‌های گزارش شده است )4(. مساله برای مدت زمان 600 ثانیه حل شد تا دمای تومور در اطراف محل تزریق، به¬میزان لازم برای از بین رفتن سلول‌ها برسد.
ملاحظات اخلاقی
پروپوزال این تحقیق توسط دانشگاه تهران تایید شده است.

شکل 1: Error! No text of specified style in document.هندسه در نظر گرفته شده برای مدل‌سازی. اپیدرم و درم به ضخامت 1 میلی¬متر، هیپودرم به ضخامت 4 میلی¬متر، بافت مجاور پوست به ضخامت 6 میلی¬متر و بافت تومور به قطر 5 میلی¬متر در شکل مشخص است.


شکل 2: هندسه تغییر یافته با محل تزریق با فاصله از مرکز تومور.



شکل 3: هندسه تغییر یافته با دو محل تزریق کوچک¬تر در مرکز تومور.


شکل 4: نمودار توزیع دمای حاصل با زمان بر حسب ثانیه در هندسه مساله با تعداد 4138 المان.


شکل 5: نمودار توزیع دمای حاصل با زمان بر حسب ثانیه در هندسه مساله با تعداد 4644 المان.

شکل 6: نمودار توزیع دمای حاصل با زمان بر حسب ثانیه در هندسه مساله با تعداد 5222 المان.


شکل 7: نمودار تقریب زده شده توسط نرم افزار متلب برای رابطه دما-زمان بر اساس داده های تجربی مربوط به فرکانس 350 کیلوهرتز.

جدول 1: خواص در نظر گرفته شده در مدل‌سازی (20).

 
نتایج
در شکل 8 و 9 روند تغییرات دما مشاهده می¬شود. همان‌طور که مشخص است، ابتدا دمای محل تزریق 32 درجه سانتی‌گراد یعنی تقریباً هم دما با اتاق و سردتر از بافت مجاورش با دمای 37 درجه سانتی‌گراد است. با توجّه به زمان-بر بودن گرم شدن محلول بر اثر میدان مغناطیسی، ابتدا گرما از بافت به محل تزریق جریان می‌یابد و پس از هم‌دما شدن بافت و محلول در حدود 5 دقیقه بعد از تزریق و شروع گرمادرمانی، بافت بر اثر گرمادرمانی شروع به گرم شدن می-کند تا به دمای بالاتر از 42 رسیده و بافت سرطانی از بین برود. طبیعی است احتمال آسیب جزئی به بافت مجاور تومور وجود دارد که باید آن را به حداقل رساند. در شکل 10 نمودار‌های دما در طول خط برش نشان داده شده برای زمان‌های مختلف مشاهده می‌شود. این نمودار‌ها نشان¬دهنده روند تغییرات دما از زمان تزریق تا پایان 10 دقیقه یا 600 ثانیه است و نشان می¬دهند که چگونه ابتدا بافت مجاور تزریق سرد شده، سرما در آن گسترش یافته و سپس گرم شده است. در شکل 11 نمودار دما بر حسب زمان در تمام طول خط برش مشاهده می¬شود. روند تغییرات با توجه به رابطه فرض شده برای نحوه افزایش دمای محلول با زمان بر اساس آزمایشات تجربی، نتیجه معقولی به¬‌‌نظر می‌‌رسد. در ادامه با تغییر کمی در هندسه، محل تزریق خارج از مرکز تومور قرار داده شد و محاسبات تکرار شد. در شکل 2 هندسه تغییر یافته قابل مشاهده است. همین¬طور در شکل 12 کانتور تغییرات دما در زمان 600 ثانیه قابل مشاهده است که توزیع آن در سطح تومور نامتقارن است و دمای رسیده به بافت سالم بیشتر از حالت قبل است. شکل 13 نشان‌دهنده نمودار‌های دما در طول خط برش مشخص شده در تصویر 13-الف در زمان‌های مختلف می‌‌باشد. همان‌طور که در نمودارها مشخص است، در این حالت عدم تقارن توزیع دما در تومور را داریم که احتمال سوختگی بافت مجاور و پوست را بیشتر می‌کند. در شکل 14 نمودار دما بر حسب زمان در طول خط برش مشاهده می‌شود که همان روند را حفظ کرده است. در ادامه این محاسبات، مدل‌سازی برای دو تزریق که هر کدام قطری معادل نصف قطر تزریق قبلی یعنی 0/5 میلی‌متر داشتند، انجام شد. این دو تزریق داخل تومور و با فاصله از هم انجام شدند. موقعیت هندسی این دو تزریق در شکل 3 مشاهده می¬شود. در شکل 15 کانتورهای دوبعدی توزیع دما در زمان‌های متفاوت و هم‌چنین در شکل 16 نمودارهای دما در طول خط برش نشان داده شده در زمآن‌های مختلف مشاهده می¬شود. این کانتورها و نمودارها تایید می‌کنند که با ایجاد دو تزریق، بخش بیشتری از فضای تومور به‌ دمای 42 درجه سانتی‌گراد و بالاتر برای از بین رفتن تومور می¬رسد و موثّرتر است. در ادامه، هندسه اولیه (شکل 1) با شرایطی حل شد که دمای محلول تزریق شده هم‌ دما با بافت باشد. به¬این معنی که پیش از تزریق تا رسیدن به دمای 37 درجه سانتی‌گراد بافت گرم شود و سپس تزریق انجام شده و گرمادرمانی آغاز شود. یعنی آن‌چه در مدل‌سازی تغییر می¬کند، شرایط مرزی مساله است. شکل 17 نشان دهنده کانتورهای نحوه توزیع دما در زمان‌های مختلف است. هم‌چنین، شکل 18 دما در زمان‌های مختلف در طول خط برش و شکل 19 نمودارهای دما بر حسب زمان را نشان می‌دهد. آنچه توسط نمودارها تایید می‌شود، زمان کمتر مورد نیاز در این حالت نسبت به زمانی است که محلول با دمای 32 درجه سانتی‌گراد تزریق می¬شود. دمای لازم بر خلاف حالت قبلی که 600 ثانیه بود، به ‌مقداری نزدیک به 300 ثانیه یعنی نصف زمان قبلی رسید که نکته جالب توجهی است و می¬تواند در صورت صلاحدید پزشکان در درمان به‌کار گرفته شود.
 


شکل 8: کانتور سه بعدی تغییرات دما الف)t=0s ؛ ب) t=100s ؛ پ)t=200s؛ ت)t=300s؛ ث)t=400s ؛ ج)t=500s؛ د)t=600s.


شکل 9: کانتور دو بعدی تغییرات دما الف)t=100s ؛ ب)t=200s ؛ پ)t=300s؛ ت)t=400s؛ ث)t=500s ؛ ج)t=600s .


شکل 10: الف) خط برشی که دما روی آن به¬دست می آید (شامل محل تزریق و تومور)؛ ب) نمودار دما در طول خط برش نشان داده شده در تمام زمان ها؛
پ) زمان t=0s ؛ ت) زمان t=300s ؛ ث) زمان t=350s ؛ ج) زمان t=600s

شکل 11: الف) خط برشی که دما روی آن به‌دست می آید (شامل محل تزریق و تومور)؛ ب) نمودار دما-زمان در طول خط برش.



شکل 12: کانتور دو بعدی تغییرات دما در t=600s برای شرایط انجام تزریق با فاصله از مرکز تومور.  واحد دما کلوین است.

شکل 13: الف) خط برشی که دما روی آن به‌دست می آید (شامل محل تزریق و تومور)؛ ب) نمودار دما در طول خط برش نشان داده شده در تمام زمان ها؛
پ) t=0s ؛ ت) زمان t=300s ؛ ث) زمان t=350s ؛ ج) زمان t=600s


شکل 14: الف) خط برشی که دما روی آن به‌دست می آید (شامل محل تزریق و تومور)؛ ب) نمودار دما-زمان در طول خط برش.


شکل 15: کانتور دو بعدی تغییرات دما، الف)t=10s  ؛ ب) t=300s  ؛ پ)t=350s ؛ ت)t=600s. واحد دما کلوین است.


شکل 16: الف) خط برشی که دما روی آن به‌دست می آید (شامل محل تزریق و تومور)؛ ب) نمودار دما در طول خط برش در تمام زمان ها؛ پ) زمان t=0s ؛ ت) زمان t=300s ؛ ث) زمان t=350s ؛ ج) زمان t=600s.


شکل 17: کانتور دو بعدی تغییرات دما، الف)t=10s  ؛ ب) t=300s ؛ پ)t=600s. واحد دما کلوین است.



شکل 18: الف) خط برشی که دما در آن ثبت می¬شود (شامل محل تزریق و تومور)؛ ب) نمودار دما در طول خط برش نشان داده شده در تمام زمان ها؛ پ) نمودار دما در طول خط برش نشان داده شده در زمان t=0s؛ ت) نمودار دما در طول خط برش نشان داده شده در زمان t=300s ؛ ث) نمودار دما در طول خط برش نشان داده شده در زمان t=600s.

شکل 19: الف) خط برشی که دما روی آن به‌دست می آید (شامل محل تزریق و تومور)؛ ب) نمودار دما (c°)-زمان (s) در طول خط برش.

بحث
بررسی¬ها نشان می‌دهند که بافت‌های زنده افزایش دما تا حدود 40 درجه سانتی‌گراد را تحمل می‌کنند. با افزایش دمای بافت از 43 درجه سانتی‌گراد به بالا، زوال بافت به¬‌تدریج آغاز می‌شود. در دمای 50 درجه سانتی‌گراد، شرایط برای از بین رفتن کامل بافت مهیا می‌شود. در این روش می‌توان دمای تومور را به 50 درجه سانتی‌گراد رساند و مدت زمان مشخصی در این دما نگه داشت تا بافت تومور کاملاً از بین برود. باید توجه داشت دمای بافت‌های مجاور به حدی بالا نرود که موجب آسیب‌دیدگی آن‌ها شود (19). بررسی‌های صورت گرفته نشان می‌دهد که نرخ جریان عبوری خون در بافت نیز بر روند گرما افزایی مؤثر است. این تاثیر تا حدودی در معادله پنس مشهود است. دلیل این امر آن ا‌ست که هر چه جریان خون بیشتر باشد، نرخ انتقال انرژی به خارج از بافت بیشتر است و این درمان را مشکل می‌کند. تحقیقات نشان داده است که روند تغییرات نرخ جریان خون در حین گرما افزایی ثابت نیست. به‌ این معنی که تا دمای 40 درجه سانتی‌گراد رگ‌ها افزایش قطر پیدا می‌کنند و جریان خون بیشتر می‌شود ولی از دمای 43 درجه سانتی‌گراد به بعد با ماندن بافت در این دما، رگ¬ها شروع به منقبض شدن می‌کنند و جریان خون روند کاهشی پیدا می‌کند و این امر خود یاری کننده درمان است (21). هم‌چنین، برخی بررسی‌ها نشان می‌دهند که رگ‌های درون بافت سرطانی با رگ‌های بافت معمولی تفاوت دارند. به-این معنی که رگ‌های بافت سرطانی شکننده، نفوذپذیر و بزرگ‌تر هستند (22). تحقیقات نشان داده است که میانگین قطر و طول یک نمونه تومور به‌ترتیب 10 و 67 میکرومتر است؛ در حالی‌که برای بافت سالم این عدد در حدود 5 و 500 میکرومتر است (21). همین امر نیز راه را برای درمان با گرما ساده‌تر می‌کند. در این پژوهش، مدل‌سازی درمان سرطان با تزریق نانوذرات مغناطیسی و ایجاد گرما توسط میدان مغناطیسی انجام شد. فرضیات زیادی برای ساده¬سازی و حل-پذیری انجام شد. از جمله این فرضیات می¬توان به متقارن محوری در نظر گرفتن هندسه اشاره کرد. از دیگر فرضیات مساله، فرض کردن رابطه میان دما و زمان از نمودار موجود از آزمایشات تجربی )18( است. نمودار تقریب صورت گرفته در شکل 7 آمده است. رابطه موجود بین دما و زمان در این نمودار به¬عنوان شرط مرزی مساله فرض شده است. در ادامه تاثیر میدان مغناطیسی به‌ صورت غیر مستقیم که همین رابطه دما-زمان حاصل از آزمایشات تجربی است، لحاظ شده است. با مقایسه نمودارهای به¬دست آمده برای توزیع دما در طول خطوط برش مشخص شده و هم‌چنین نمودار دما بر حسب زمان و مقایسه با داده‌های تجربی مطالعات پیشین (25-23) و آن‌‌چه به‌‌طور طبیعی از روند توزیع دما در گرمادرمانی و بر اساس روابط انتقال حرارت بافت¬ها انتظار می¬رود، نتایج این پژوهش تقریب خوبی از آنچه در شرایط تحریک واقعی رخ می-دهد، ارائه داده است. در پژوهش گاس و همکاران در سال 2010 )23(، تغییرات دمای نقاط مختلف تومور بر حسب زمان در گرمادرمانی با امواج رادیویی بررسی شد. از آنجا که نقطه شروع گرمادرمانی در پژوهش گاس و همکاران 37 درجه سانتی‌گراد است، باید آن را با نمودار دما بر حسب زمان شکل 18 قسمت ب مقایسه کرد و چون از نانوذرات استفاده نکرده-اند، دما با شیب کمتری افزایش می‌یابد. در مقایسه، تا زمان 600 ثانیه روند تغییر دما در نقطه O یا مرکز تومور با تقریب خوبی مشابه با نتایج این پژوهش است. هم‌چنین می‌توان این مدل‌سازی را با داده¬های مربوط به سایر نانوذرات نیز تکرار کرد و با داده‌های تجربی مقایسه نمود. لازم به ذکر است که نتایج گرمادرمانی با هر نوعی از نانوذرات نسبت به نانوذرات دیگر و هم‌چنین با فرکانس‌‌ها و غلظت‌های مختلف، متفاوت است. این به¬این معنی است که آنچه قابل مقایسه است، تنها روند رشد دما نسبت به زمان است و شیب و میزان افزایش آن بسته به شرایط می¬تواند متفاوت باشد.
نتیجه‌گیری
این پژوهش برای کمک در پیش‌‌بینی و بهبود عملکرد درمان سرطان در شرایط داخل بدن موجود زنده انجام شده است. در این راستا، مدلی از بافت شامل تومور و در جوار پوست ایجاد شد و برای آن معادله انتقال حرارت بافت‌های زنده یا همان معادله پنس حل شده است. برای نزدیک شدن نتایج به آنچه در واقعیت رخ می¬دهد، به¬عنوان شرایط مرزی از نمودار دما-زمان موجود برای محلول حاوی نانوذرات کبالت فریت استفاده شد و البته برای ساده سازی نمودار چند جمله¬‌‌ای درجه دو بر آن گذراندیم )18(. معمولاً، محلول در زمان تزریق دمایی در حدود دمای اتاق یعنی 32 درجه سانتی‌گراد دارد. نتایج این مدل‌سازی نشان داد تزریق در مرکز تومور به‌دلیل توزیع یکنواخت دما می‌تواند درمان موثّرتری را نتیجه دهد و آسیب کمتری به بافت سالم و پوست برساند. هم‌چنین در صورتی که تزریق یکجا انجام نشده باشد و در چند محل مختلف داخل تومور انجام شود، دمای حجم بیشتری از تومور به 42 و بالاتر می‌رسد و درمان بهتری خواهیم داشت. همین‌طور، در صورت صلاح‌دید پزشک، اگر دمای محلول پیش از تزریق به دمای بدن برسد، درمان با سرعت بیشتری انجام خواهد شد و زمان کمتری برای گرمادرمانی نیاز است. نتایج این تحقیق نشان داد که اگر پیش از تزریق، محلول را به دمای بدن یعنی 37 درجه سانتی‌گراد برسانیم، روند گرمادرمانی سرعت بیشتری می‌یابد و زمان کمتری برای رسیدن به دمای 42 درجه سانتی‌گراد نیاز است. لذا با توجه به سمّیت جزئی نانوذرات و هم‌چنین دردهای احتمالی و سوختگی در محل ایجاد گرما و در نتیجه اهمیت حداقل کردن زمان درمان برای راحت‌‌تر بودن بیمار، توصیه می‌شود که پیش از تزریق دمای محلول به دمای بدن رسانده شود. نوآوری اصلی این تحقیق را می¬توان در نظر گرفتن داده های حاصل از آزمایشات تجربی روی محلول حاوی نانوذرات کبالت فریت پوشش داده شده با پلی اتیلن گلیکول به¬عنوان شرایط مرزی مساله در مدل‌سازی دانست که می¬تواند تاثیر به‌‌سزایی در نزدیک شدن نتایج به واقعیت داشته باشد. هم‌چنین، در نظر گرفتن دمای محلول 32 درجه سانتی‌گراد در هنگام تزریق و بررسی روند تغییرات دما در سطح مدل خود نکته قابل توجهی است. از دیگر ویژگی‌های این مدل‌سازی، در نظر گرفتن پوست به¬‌عنوان بافت حساس‌¬تر است که می¬تواند زودتر از بافت سالم مجاور تومور دچار سوختگی و آسیب شود. دیگر ویژگی قابل توجه این تحقیق، بررسی تاثیر گرمادرمانی در چهار حالت مختلف و مقایسه با یکدیگر است. از مهم‌ترین این بررسی‌‌ها می‌توان به بهبود عملکرد درمانی در شرایط تزریق در چند بخش تومور اما با حجم کم¬‌تر اشاره کرد. لازم به ذکر است محدودیت‌هایی برای این تحقیق وجود دارد. از جمله عدم دسترسی به امکانات کافی برای اندازه‌‌گیری مستقیم خواص ترمودینامیکی بافت، پوست و تومور از دیگر محدودیت‌های موجود می‌توان به عدم امکان انجام آزمایشات داخل بدن موجود زنده و مقایسه نتایج مدل‌سازی با آن جهت اطمینان کامل اشاره کرد. با توجه به آماده بودن مدل و امکان بررسی شرایط مختلف، پیشنهاد می‌شود مدل‌سازی برای تزریق با حجم¬های مختلف در چند محل انجام شود و محل‌های بهینه برای تزریق و هم‌چنین حجم بهینه محلول به‌دست‌ آید. هم‌چنین می‌‌توان با در نظر گرفتن شرایط بیمار و کمک گرفتن از تصویربرداری، هندسه¬ای دقیق¬تر به¬طور خاص برای هر بیمار در نظر گرفت و با توجه به نوع، سایز و موقعیت تومور، روند درمانی را پیش¬بینی نمود. بررسی شدت¬های مختلف میدان‌های مغناطیسی و مقایسه کمّی نتایج حاصل از این مدل¬ها هم در مطالعات آتی ارزشمند به نظر می¬رسد. پیشنهادات دیگری نیز می توان در حوزه آزمایشات عملی داخل بدن موجود زنده داشت که بتواند نتایج مدل‌سازی را محک بزند و هم‌چنین در بهبود آن کمک کند.
سپاس‌گزاری
مقاله مستخرج از پایان‌نامه کارشناسی ارشد مصوب دانشگاه تهران می‌باشد و در اینجا مراتب امتنان از حمایت‌های دانشگاه تهران اعلام می¬گردد.
حامی مالی: ندارد.
تعارض در منافع: وجود ندارد.
References:
 
1-    Wust P, Hildebrandt B, Sreenivasa G, Rau B, Gellermann J, Riess H, et al. Hyperthermia in Combined Treatment of Cancer. The Lancet Oncology 2002: 3(8); 487-97.
2-    Jordan A, Scholz R, Wust P, Fähling H, Felix R. Magnetic Fluid Hyperthermia (MFH): Cancer Treatment with AC Magnetic Field Induced Excitation of Biocompatible Super paramagnetic Nanoparticles. J Magnetism and Magnetic Materials 1999; 201(1-3): 413-9.
3-    Kampinga HH, Dikomey E. Hyperthermic Radio sensitization: Mode of Action and Clinical Relevance. Int J Radiat Biol 2001; 77(4): 399-408.
4-    Baldi G, Bonacchi D, Innocenti C, Lorenzi G, Sangregorio C. Cobalt Ferrite Nanoparticles: The Control of the Particle Size and Surface State and their Effects on Magnetic Properties. J Magnetism and Magnetic Materials 2007; 311(1): 10-6.
5-    Cheung AY, Neyzari A. Deep Local Hyperthermia for Cancer Therapy: External Electromagnetic and Ultrasound Techniques. Cancer Research 1984; 44(10 Supplement): 4736s-44s.
6-    Shields JA, Shields CL, Scartozzi R. Survey of 1264 Patients with Orbital Tumors and Simulating Lesions: The 2002 Montgomery Lecture, Part 1. Ophthalmology 2004; 111(5): 997-1008.
7-    Kampinga HH. Cell Biological Effects of Hyperthermia Alone or Combined with Radiation or Drugs: A Short Introduction to Newcomers in the Field. International J Hyperthermia 2006; 22(3): 191-6.
8-    Gottlieb CF, Seibert GB, Block NL. Interaction of Irradiation and Microwave-Induced Hyperthermia in the Dunning R3327G Prostatic Adenocarcinoma Model. Radiology 1988; 169(1): 243-7.
9-    Manova E, Kunev B, Paneva D, Mitov I, Petrov L, Estournès C, et al. Mechano-Synthesis, Characterization, And Magnetic Properties of Nanoparticles of Cobalt Ferrite, Cofe2o4. Chem Mater 2004; 16(26): 5689-96.
10-    Habash RW, Bansal R, Krewski D, Alhafid HT. Thermal Therapy, Part 2: Hyperthermia Techniques. Crit Rev Biomed Eng 2006; 34(6): 491-542.
11-    Dewey WC, Hopwood LE, Sapareto SA, Gerweck LE. Cellular Responses to Combinations of Hyperthermia and Radiation. Radiology 1977; 123(2): 463-74.
12-    Attar MM, Haghpanahi M, Amanpour S, Mohaqeq M. Analysis of Bioheat Transfer Equation for Hyperthermia Cancer Treatment. J Mechanical Science and Technology 2014; 28(2): 763-71.
13-    Liu P, Liu J, Duan H. Thermal Modelling for Endocardiac Radiofrequency Ablation: Comparison of Hyperbolic Bioheat Equation and Pennes Bioheat Equation with Finite Element Method. Arxiv Preprint Arxiv: 1204.0098 2012.
14-    He Y, Shirazaki M, Liu H, Himeno R, Sun Z. A Numerical Coupling Model to Analyze the Blood Flow, Temperature, and Oxygen Transport in Human Breast Tumor under Laser Irradiation. Comput Biol Med 2006; 36(12): 1336-50.
15-    Rossi F, Ratto F, Pini R. Laser Activated Gold Nanorods for the Photothermal Treatment of Cancer. Inexcerpt from the Proceedings of the 2012 Comsol Conference in Milan.
16-    Azadi Sh, Nabaei M. Numerical Simulation of Two Methods of Breast Fibroadenoma Thermotherapy: Laser Interstitial Thermotherapy and Radiofrequency Ablation. J Mechanical Engineering 2017; 46(4): 1-7. [Persian]
17-    Hatamie S, Ahadian MM, Ghiass MA, Saber R, Parseh B, Oghabian MA, et al. Graphene/Cobalt Nanocarrier For Hyperthermia Therapy and MRI Diagnosis. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2016; 146: 271-9.
18-    Parseh B. Synthesis and Study of the Effect of Cobalt Ferrite Nanostructure and their Effect on Cancer Cells in Thermotherapy (Thermal Hyperthermia) [dissertation]. Tehran: Tehran Uni Medical Sci; 2015. [Persian]
19-    He Y, Shirazaki M, Liu H, Himeno R, Sun Z. A Numerical Coupling Model to Analyze the Blood Flow, Temperature, and Oxygen Transport in Human Breast Tumor under Laser Irradiation. Computers in Biology and Medicine 2006; 36(12): 1336-50.
20-    Less JR, Skalak TC, Sevick EM, Jain RK. Microvascular Architecture in a Mammary Carcinoma: Branching Patterns and Vessel Dimensions. Cancer Res 1991; 51(1): 265-73.
21-    Marqa MF, Colin P, Nevoux P, Mordon SR, Betrouni N. Focal Laser Ablation of Prostate Cancer: Numerical Simulation of Temperature and Damage Distribution. Biomed Eng Online 2011; 10: 40.
22-    Molls M, Vaupel P. Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors: Implications for Clinical Radiooncology (Medical Radiology). Germany: Springer; 2000: 193-217.
23-    Gas P. Temperature inside Tumor as Time Function in RF Hyperthermia. Przeglad Elektrotechniczny 2010: 86(12); 42-5.
24-    Balivada S, Rachakatla RS, Wang H, Samarakoon TN, Dani RK, Pyle M, et al. A/C Magnetic Hyperthermia of Melanoma Mediated by Iron (0)/Iron Oxide Core/Shell Magnetic Nanoparticles: a Mouse Study. BMC Cancer 2010; 10(1): 1-9.
25-    Sankar S, Zhang M. Optimization of Combined Radiation and Gold Nanoparticle Hyperthermia Therapy for Treating Cutaneous Squamous Carcinoma. Computer Aided Engineering: Applications to Biomedical Processes 2015. Available at: https:// ecommons.cornell.edu/ bitstream/ handle/1813/40166/Group10-2015.pdf? Sequence= 2&isAllowed=y. Accessed February 21, 2021.

 

 
نوع مطالعه: پژوهشي | موضوع مقاله: سایر
دریافت: 1397/11/19 | پذیرش: 1400/1/10 | انتشار: 1400/1/10

ارسال نظر درباره این مقاله : نام کاربری یا پست الکترونیک شما:
CAPTCHA

ارسال پیام به نویسنده مسئول


کلیه حقوق این وب سایت متعلق به ماهنامه علمی پ‍ژوهشی دانشگاه علوم پزشکی شهید صدوقی یزد می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2021 CC BY-NC 4.0 | SSU_Journals

Designed & Developed by : Yektaweb